创新讲坛第七讲药物制剂处方工艺研究、工艺验证及申报资料撰写.pptVIP

b、外周神经毒性可能聚乙烯类杂质→可能会造成囊状细胞的退化→外周神经毒性c、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生→干扰肿瘤细胞的生长（多西他赛等）d、抑制P－糖蛋白活性→影响药物转运e、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应★高浓度、大剂量使用应关注！本文档共178页；当前第126页；编辑于星期五\23点54分EDTA－2Na作用：防止主药与金属离子发生催化反应，提高药物的稳定性，减少溶液变色。由于EDTA-2Na可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中EDTA-2Na的用量。FDA辅料数据库:27个静脉注射小针中EDTA-2Na的参考用量为0.005-0.2%，2个静脉注射小针中EDTA-2Na（无水物）参考用量为0.01-0.5%，20个静脉输注用产品中EDTA-2Na参考用量为0.00368-1.0%。本文档共178页；当前第127页；编辑于星期五\23点54分建议：

（1）静脉给药制剂，尤其是输液产品中如使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钠钙。

（2）输液中依地酸二钠参考用量:0.01%,小针中参考用量:0.01-0.48%;（3）静脉给药制剂中如必须使用依地酸二钠，需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙下降的程度及其可能引发的临床方面的问题；对依地酸二钠单次绝对用量的合理性，药品适应症及其给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析，必要时可能还需要提供相应的资料进行证明。本文档共178页；当前第128页；编辑于星期五\23点54分小结：处方研究考察要全面处方研究：原料药的特性辅料的选择影响产品质量的关键因素处方的筛选与设计初步确定处方本文档共178页；当前第129页；编辑于星期五\23点54分辅料选择方面:---符合药用要求---不应与主药发生不良相互作用---根据制剂的需要选择必要的辅料本文档共178页；当前第130页；编辑于星期五\23点54分详细调研辅料理化性质外,还应注意:---已上市给药途径,该给药途径下的安全性?有无更好的辅料替代?(如眼科制剂中抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大)---各给药途径下合理用量范围用量是否超过常规?用量有无可靠依据?---相容性药物与辅料间不同辅料间本文档共178页；当前第131页；编辑于星期五\23点54分四、处方研究----处方优化处方优化是在处方设计和初步筛选的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计，做进一步优化。制剂基本性能评价考察评价指标稳定性评价适当的动物体内实验本文档共178页；当前第132页；编辑于星期五\23点54分四、处方研究----处方确定需根据临床研究结果判定。必要的情况下，需根据临床研究的结果（如生物等效性等）进一步调整和优化处方。处方研究过程中体现了过程控制质量和设计控制质量的理念本文档共178页；当前第133页；编辑于星期五\23点54分重点总结：1.剂型的选择要有依据2.辅料的筛选要优化3.处方的研究考察要全面4.对处方组成作必要的风险分析本文档共178页；当前第134页；编辑于星期五\23点54分二、剂型选择-----考虑要点7、生物利用度在临床前研究中应评估药物在人体内的特性：---在人体模型中使用体内药物吸收模型---设计一个能够预测人体内特征的动物模型（狗，猴子）生物利用度药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度）本文档共178页；当前第94页；编辑于星期五\23点54分新药的生物利用度受到下列因素的影响：溶解/吸收行为药物的BCS分类------吸收速率控制体内/外相关性食物影响BCS1：高溶解度，高通透性胃排空好延迟BCS2：低溶解度，高通透性溶解好增加BCS3：高溶解度，低通透性通透性不好减少BCS4：低溶解度，低通透性高溶解度：药物的最高剂量能溶解于≤250毫升pH1-7.5溶液高通透性：药物在消化道内稳定，吸收超过90%（与静注比较）其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除（肝、肾、胆）等有限的生物利用度需要使用特殊