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儿童朗格罕细胞组织细胞增生症发病机制及治疗进展(全文)

朗格罕细胞组织细胞增生症(Langerhanscellhistiocytosis,LCH)是儿童最常见的组织细胞疾病，发病率为(4~5)/100万囚。LCH临床表现具有高度异质性，轻者预后良好，部分病例甚至可自发缓解，重型可出现多系统受累和器官功能损害。近年来，国际上在LCH发病机制方面的研究取得较大进展，认为LCH(至少相当部分病例)是由于RAS-RAF-MEK-ERK信号通路异常激活驱动的髓系肿瘤［2,3］。LCH-m临床研究依据有无危险器官受累及治疗反应对儿童多系统LCH进行分层化疗，结果显示儿童多系统LCH的5年总生存率(overallsurvival,OS)为84%,其中，低危组5年OS接近100%，但疾病再活化率高达27%［4］O克拉屈滨联合阿糖胞昔化疗使难治性LCH的5年OS提升至85%，但几乎所有病例出现严重的不良反应［5］。近年研究显示，针对RAS-RAF-MEK-ERK信号路径的靶向治疗可改善儿童LCH疗效和预后。现就近年LCH发病机制和治疗方面的研究进展进行综述。

一、LCH的发病机制

.细胞起源：

尽管LCH细胞内存在特异性Birbeck颗粒，但近期研究表明LCH起源于髓样树突细胞(myeloiddendriticcells,MDCs),而非表皮层朗格罕细胞(Langerhanscells,LCs)oAllen等⑹对LCH病灶中CD207+细胞进行全基因表达谱分析，并以正常人皮肤CD207+细胞作对照研究，结果显示两类细胞的细胞周期调节蛋白、促炎细胞因子及趋化因子表达无显著差异，但骨髓来源的不成熟MDCs相关因子(CEACAM6,JAK3)在LCH的CD207+细胞中过度表达，首次提出LCH细胞可能源自MDCs前体细胞。高危组LCH外周血CD11C+.CD14+细胞群及骨髓CD34+造血祖细胞中BRAF-V600E突变基因的发现，及通过诱导小鼠CD11C+树突细胞(dendriticcells,DCs)表达BRAF-V600E蛋白而成功构建高危组LCH模型，均支持LCH细胞源于MDCs［7］o近期Durham等［8］研究发现LCH与1例TET2基因突变驱动的急性单核细胞白血病患者的CD34+祖细胞为共同起源，并证实将上述具有自我更新的CD34+细胞群植入小鼠体内最终发展为组织细胞疾病，从而再次印证至少有部分LCH起源于造血祖细胞而不是单核细胞或DCs。

LCH小鼠模型进一步研究证实LCH临床表型的异质性与ERK活化时MDCs的分化程度相关，即ERK激活发生在造血祖细胞和未分化MDCs前体细胞阶段形成高危组LCH,而低危组LCH的ERK激活源于局部组织的DCs前体细胞或更为成熟的DCs［7,9］o此外，通过诱导小鼠的卵黄囊髓系祖细胞表达BRAF-V600E蛋白出现与儿童LCH相似的中枢神经退行性病变，提示儿童LCH中枢神经系统病变可能源于胚胎造血阶段的髓系细胞［10］。

.RAS-RAF-MEK-ERK信号通路异常激活：

BRAF-V600E突变的发现是进一步准确认识儿童LCH发病机制的重要里程碑。

BRAF为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的关键基因，细胞增殖、凋亡、迁移及血管的形成均有该信号通路的参与［11］。2010年Badalian-Very等［12］首次提出一半以上儿童LCH存在BRAF-V600E突变，随即大量研究亦显示50%?65%儿童LCH携带BRAF突变,其中绝大部分为BRAF-V600E突变,少数病例发生BRAF-V600DLAT,BRAF-T599A、BRAF-V600K突变［13,14］。全外显子测序分析发现约1/3BRAF-V600E突变阴性LCH患者存在MAP2K1突变(编码MEK1),极少数患者可携带ARAF和ERBB3突变［15］,甚至有病例同时存在BRAF及MAP2K1突变［16］。综上，绝大部分儿童LCH可通过上述基因突变致RAS-RAF-MEK-ERK信号通路异常激活使下游的MEK和ERK持续磷酸化活化，细胞不断增殖，进而促进肿瘤性疾病形成，但ERK活化后如何导致LCH形成的具体机制目前仍不清楚［1刀。

值得注意的是，几乎所有LCH细胞的ERK活性均升高［18,19］,提示除上述RAS-RAF-MEK-ERK信号通路相关突变基因外，尚存在其他突变基因或机制导致LCH细胞的ERK活化。近期有研究即发现PICK1和PIK3R2基因突变可通过影响RAS-RAF-MEK-ERK信号通路活性而参