杂质谱分析模板的.docxVIP

精品文档

精品文档

.

.

3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理

格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：

****产品杂质情况分析表

分类 名称 化学结构式

(CHEMDRAW)

控制限度 杂质来源 备注1 备

注2

药物成品有机杂质

目标化合物

杂质A

杂质B

≥99.5%

≤0.1%

目标产物

原料引入工艺杂质

（副产物）

是否基毒

杂质C 手性异构体

杂质D 氧化杂质

杂质E 热降解杂质

有机潜

IMP-1 起始物料

在杂质

IMP-2

中间体

IMP-3

USP提到的 USP不同路

IMP-4IMP-5

杂质 线杂质？

溶剂残

溶剂名称

溶剂来源 限度 溶剂种类ICH分类

留

种类 限度

二氯甲烷

步骤1,2 600ppm 2 600ppm

三乙胺

步骤2

甲醇

步骤1，3

四氢呋喃

步骤2,3 2 3000ppm

乙酸乙酯

精制步骤 3 5000ppm

无机杂

1、

说明用到的无机原料和试剂，比如干燥用的硫酸镁，路易斯酸催

质

化用的四氯化钛，加氢用的钯碳铂碳等。

2、

说明这些无机杂质做或者不做常规检查的依据：物料毒性依据，

去除途径。

3、

对特殊重金属制定控制策略和检测策略：比如使用氧化汞造成的

汞残留。

4、

说明采用重金属检查法控制一般常规重金属。

其他试

其他试

剂

类别

催化剂

氧化剂

名称

二甲基吡啶

DMP

脱甲基试

剂

三氟化硼乙

醚

去除策略

水洗去除

淬灭，构型转化后水洗去除

精馏脱除

控制策略

反应过程的描述：

1、 详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。

2、 结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。）。

3、 起始物料说明。起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。

4、 说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。

5、 关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D

的相关规定

最大日剂量报告阈

最大日剂量

报告阈

值

鉴定阈值

界定阈值

2克/天

0.05%

2克/天

0.03%

0.10%或每天摄入1.0 0.15%或每天摄入1.0mgmg (取阈值低者)

(取阈值低者)

0.05% 0.05%

结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。

第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA引入的杂质）

BrHHH

Br

H

H

H+SN N S

H

+

S

O

O N O N

O OK NO O O

O NO

CHKNOS

MW:372.48

CHBrNO

MW:216.03

CHNOSMW:469.51

CHCl

H O

N SHNOOHOON SHNO

N S

H

N

O

OH

O

O

N S

H

N

O

O

H

O toluene O

O

NO

CHNOS

MW:485.51

CHNOS

MW:451.49 NO

CHNOS

MW:453.47 NO

CHCl/TEBAC

TsCl

H

n-methylmorpholine

Br -pyrindine

N SH

N S

H

N

N O

O

O

aq.HCl/MeOH

H

N S

O N

O OH

morpholine

O

NO

CHNOS

MW:522.57

O O

NO

CHNOS

MW:469.47

(PhO) P/CH ClCl/Pyridine

N,N-dimethylaniline,PCl iBuOH

HClHN

O

CHClNOSMW:406.00

HCl

H

SNCl

S

N

Cl

O O

acetone/H ONO

NH

N

HS

N

O

Cl

CHClNOSMW:234.66

1、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。比如上述列表中的钯元素控制。

2、 普通有机杂质。

3