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噻二唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成与生物活性研究的开题报告

一、研究背景

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类参与细胞染色质结构和功能调控的酶，主要负责去除染色质上的乙酰化修饰。在细胞中，HDACs与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）协同作用，维持组蛋白修饰的平衡，调节基因转录和细胞增殖、分化等生物学功能。适当的HDACi使用可以通过调节细胞染色质修饰状态，发挥重要的治疗作用，如抗肿瘤、抗炎症、神经保护等。近年来，HDACi已成为研究和治疗的热点领域之一。

二、研究内容

本次研究以噻二唑类化合物为基础，设计、合成一系列新型HDACi，并对其生物活性进行评价。

1.设计方案

通过结构设计和优化，发掘对HDACs有较高抑制活性和细胞毒性的噻二唑类化合物。具体设计方案如下：

（1）优化噻二唑骨架结构，引入不同取代基。

（2）考虑HDAC活性的特异性，选择合适的取代基和构型。

（3）预计用分子对接和分子动力学模拟研究化合物与HDACs的结合方式和机制。

2.合成方案

设计并优化噻二唑类化合物的合成路线，确定化合物经过的合成步骤和常用中间体。具体合成方案如下：

（1）将含有吸电子基团的草酰胺与酸性条件下的硫脲反应，得到吸电子基团化的噻二唑。

（2）化合物间反应生成噻二唑二氢化物中间体，然后还原为目标产物。

3.生物活性评价

采用体外实验，选取细胞增殖抑制、细胞周期、细胞凋亡等生物活性指标，评价化合物的HDAC抑制活性和抗肿瘤活性。同时进行细胞毒性和药物代谢动力学研究，探究化合物的生物药理学特性。

三、研究意义和预期成果

本次研究致力于开发高效且低副作用的HDACi，探究不同噻二唑类化合物的结构活性关系，提升对多种肿瘤的抗肿瘤活性。预期通过实验评估结果，寻找新的治疗肿瘤的策略和方法，为药物研究和开发提供新的思路。

四、研究方法

化学合成方法：有机化学合成技术

生物实验方法：细胞增殖测试，细胞周期、细胞凋亡等生物学特性检测

分析检测方法：核磁共振、高效液相色谱-质谱分析等

分子动力学模拟技术：分子对接和动力学模拟

参考文献：

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2.ZhouH,etal.(2011)MolecularDesignandBiologicalActivityEvaluationofNovelSelectiveHistoneDeacetylaseInhibitors:AssumptionsandReality.AAPSJ.13(4),598-609.

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