药物合成设计专家讲座.pptx

第八章药品合成设计

PrinciplesofDrugSynthesis

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新药研究过程（Discovery）Discovery靶点发觉和确证先导化合物发觉候选药品确实定作用机制确实定毒理药效药代研究I期临床研究II期临床研究III期临床研究Development新药研究RD少许药品大量药品药物合成设计第2页

药品合成设计目标：经济、环境保护、安全能够放大、操作简单、过程可控挑战性：多条路选原料起源设备要求试剂、溶剂规范使用创新性：工艺创新反应创新药物合成设计第3页

药品合成设计Discovery随机搜集速度毫克~克不考虑经济、环境保护、安全等Development工艺化学（processingchemistry）生产工艺千克~吨生产工艺vs研究工艺（往往不一样）药物合成设计第4页

靶向分子（targetmolecule)目标化合物其它：起始原料，试剂，溶剂，中间体变换（transformation)Forwardtransformation逆合成（retrosynthesis)Backwardtransformation,alsocalled“retrosyntheticanalysis”FGI（functionalgroupinterconversion)官能团交换没有统一标准，个人喜好，需合理性第一节惯用术语药物合成设计第5页

逆合成份析药物合成设计第6页

RetrosynthesisRetrosynthetic(orantithetic)analysisisaproblem-solvingtechniquefortransformingthestructureofasynthetictarget(TGT)moleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructuresalongapathwaywhichultimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis.Thetransformationofamoleculetoasyntheticprecursorisaccomplishedbyapplicationofatransform,theexactreverseofasyntheticreaction,toatargetstructure.CoreyCheng,TheLogicofChemicalSynthesis,1989.药物合成设计第7页

EliasJamesCorey(July12,1928-)出生于Boston附近Methuen?,1岁半其父亲逝世60年代提出retrosynthesis理论对有机合成做出了极大贡献理论方法全合成1990年取得NoblePrizeinchemistry16岁进入MIT学工程，但发觉自己对化学感兴趣，结果改学化学,23岁获PhD,27岁UniversityofIllinois正教授，回到HarvardUniversityHechosetoworkinorganicchemistrybecauseof?itsintrinsicbeautyanditsgreatrelevancetohumanhealthNowaEmeritusProfessoratHarvardUniversity《Thelogicofchemicalsynthesis》E.J.Corey药物合成设计第8页

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RobertBurnsWoodward(1917–1979)出生于Boston,1岁时其父亲逝世当代有机合成之父之前，有机合成没有形成系统理论指导利用有机化学理论进行合理设计合理设计rationaldesign对有机化学理论和实践作出了巨大贡献理论：合成设计，前线轨道理论Woodward-HoffmanRules方法:紫外，红外，核磁全合成:大量复杂天然产物合成，如B12,红霉素，头孢霉素1965年取得NoblePrizeinchemistry1933年，16岁进入MIT学化学，1936年获学士，1937年获博士，UniversityofIllinois博后，回到HarvardUniversty