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GLP-1RA的10大降糖外作用

概述

1964年，研究者发现口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显强于静脉输注葡萄糖诱发的胰岛素分泌，随着葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽(GIP)的发现，这种效应被定义为“肠促胰岛素效应”。1987年，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)

被发现，GLP-1相较GIP能更有效地促进胰岛素分泌、降低血糖峰浓度。

自2005年，首款胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)作为2型糖尿病治疗药物上市以来，其在临床实践中表现出了强效的降糖作用——短效GLP-1RA主要影响餐后血糖，长效GLP-1RA对空腹和餐后血糖均有影响。

降糖之外，GLP-1RAs同样带来了诸多惊喜，结合最新专家共识，本文对GLP-1RAs的降糖外作用进行梳理。

胰腺

胰岛素分泌t

胰岛素合成t

胰高血糖素分泌↓

Beta细胞增殖t

凋亡↓

Beta细胞存活t

大脑

食物摄取↓

水摄取↓

学习和记忆能力t

神经保护1

炎症↓

奖赏行为↓

食欲↓

凋亡↓

GLP-1

肝脏

糖异生↓

脂肪肝↓

肾脏

排尿1

尿钠排泄↑

胃肠消化道

胃排空↓

胃肠动力↓

肌肉

胰岛素敏感性t

葡萄糖摄取t

骨

骨形成t

骨质t

心脏

EQ\*jc3\*hps13\o\al(\s\up5(收缩),心输)!t

心肌有存

心脏保护t

葡萄糖利用t

血管1舒张t

葡萄糖摄取t

左心室功能t

血压+↓→

心率↓→

ANP生成t

尿钠排泄↑

图1GLP-1对代谢的影响

日

日-

减重

研究显示，1.0mg司美格鲁肽与其他口服降糖药联合治疗30周时患者体重较基线下降4.0kg;度拉糖肽1.5mg单药治疗26周，体重较基线下降1.5kg。另一项真实世界研究同样显示，应用利拉鲁肽5年，可显著降低平均体重达5.3

kg,BMI指数平均下降1.98。在肥胖和超重且无糖尿病的成年人中，不同GLP-1RA的平均减重为2.49～17.36kg。

GLP-1RAs减重机制主要源于对摄食行为、能量代谢两方面的影响。具体包括：

抑制食欲，减少摄食，显著增加下丘脑弓状核饱食信号的水平，并抑制弓状

核饥饿信号的增加，从而增加饱食感，减少热量摄入；

增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，并促进棕色脂肪产热；作用于胃肠道，延缓胃排空和胃肠蠕动，并减少五肽胃泌素刺激的胃酸分泌。

心血管保护作用

目前证据表明，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽均具有心血管保护作用，其中利拉鲁肽是首个证实具有心血管获益的GLP-1RA。荟萃分析显示，GLP-1RA可使心肌梗死相对风险降低9%,卒中相对风险降低14%,心血管死亡风险降低

12%。GLP-1RA不会增加患者因心力衰竭住院的风险，并且不同GLP-1RA的心血管获益并不一致。

当前国内外指南推荐，对于伴有动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)、心力衰竭(HF)、高血压、血脂异常、冠心病家族史等多个危险因素的T2DM患者，推

荐使用具有心血管益处的GLP-1RA。

葡萄糖

葡萄糖◆

會胰岛素

胃排空速度

炎症◆

系统性标志物食内皮功能

GLILP-1RA

微血管功能◆

食微血管灌注食内皮功能

抑制RAAS系统

血脂异常◆

生成Apo-B48

离含胆固醇的残留物

血压◆

体重

套ANP水平

食尿钠排出

食改善血流动力学

肾脏保护鲁抗炎作用

鲁钠代谢鲁内皮功能

胰高血糖素肝糖原输出

甘油三酯水平

RAAS活动

写

日

RAAS:肾素-血管紧张素-醛固酮系统；ANP:心房钠尿肽。

图2GLP-1RAs治疗ASCVD的药理作用

肾脏保护作用

研究显示，GLP-1RA的使用与较低的肾脏结局(大量白蛋白尿、肌酐翻倍、终末期肾病和肾病导致的死亡)风险相关，在降低肾小球滤过率方面具有显著优势，可减少T2DM患者尿白蛋白排泄量，使复合肾结局的风险降低18%,从而带来潜在的肾脏获益。在目前的GLP-1RA中，度拉糖肽、司美格鲁肽及长效GLP-1RA利拉鲁肽均显示了良好的肾脏保护作用，可作为伴肾功能损害的T2DM患者的降糖药物。

因此，从肾脏保护、心血管保护和改善血糖控制的角度考虑，合并肾病的T2DM患者可以使用具有肾脏和心血管获益的GLP-1RA进行治疗。

T2DM合并非酒精性脂肪性肝病治疗作用

对T2DM合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的治疗以改善高血糖和减重为中心，吡格列酮和部分GLP-1RA(利拉鲁肽、司美格鲁肽)被证实对治疗脂肪肝有效，可减缓纤维化进程，且降低心血管风险。

T2DM合并NAFLD的治疗应根据患者具体情