P2X7受体介导神经病理痛和抑郁共病模型动物的拮抗保护作用及机制研究.pdf

摘要

摘要

研究背景：国际疼痛研究协会在2020年对疼痛进行了重新定义，定义为与

实际或潜在的组织损伤相关或类似的不愉快的感觉或情感体验，包含了疼痛感

觉以及由此导致的情感改变。慢性疼痛作为疼痛的一种类型常与情绪障碍并存，

如焦虑、抑郁、睡眠障碍。研究显示，慢性疼痛患者更容易遭受抑郁症的困扰，

并且这一现象常被忽视。与此同时，抑郁症增强了慢性疼痛的感知以及延长了慢

性疼痛的病程。慢性疼痛和抑郁具有共同的病理生理进程，神经炎症参与共病的

发病机制。研究表明，小胶质细胞在中枢神经系统中维持着内环境的稳态，脊髓

小胶质细胞在疼痛和抑郁中发挥着重要的作用，炎症刺激小胶质细胞激活，诱导

缝隙连接半通道打开，释放三磷酸腺苷（ATP）和神经毒性物质，可触发各种细

胞因子释放和产生各种病理反应，最终导致慢性疼痛，神经元损害和抑郁症等脑

损伤。

国际糖尿病联合会(IDF)糖尿病阿特拉斯第十版提供了2021年全球有5.37

亿成年人患有糖尿病，糖尿病是导致过早死亡的首要原因之一。据估计中国有

3.88亿人糖尿病前期患者，中国成年人的糖尿病前期患病率高达5.7%。全球卫

生支出的12%，即7270亿美元，用于糖尿病及其并发症，2017年中国与糖尿病

相关的医疗费用为1100亿美元。慢性低度炎症是糖尿病发病机制中的关键因素。

糖尿病前期和糖尿病的全球流行已导致其并发症的相应流行，尚无有效预防或

治疗方法，最常见的并发症是糖尿病神经病变。糖尿病神经病理痛(diabetic

neuropathicpain,DNP)性神经病变是一种临床常见的周围神经病变。典型的糖尿

病痛性神经病变患者可表现为烧灼样疼痛、针刺痛、电击样疼痛等，夜间疼痛明

显，严重影响患者的睡眠、生活质量和工作效率。

糖尿病神经病理痛性神经病变与其他痛性神经病变发病基础不同，以自发

性疼痛、痛觉过敏和异常性疼痛为特征，是疼痛治疗领域的一大难题。抑郁症是

最常见的精神障碍，数亿人遭受过这种疾病的折磨，自杀风险率高达15%左右，

严重影响着人类的身心健康。共病(comorbidity)是指同一患者同时存在两种及以

上慢性疾病，慢性疼痛患者常伴随抑郁相关症状。糖尿病并发抑郁症的发病率呈

逐年上升趋势。糖尿病神经病理痛与抑郁共病的确切机制不明，有效治疗方法亦

未明确。通过实验，综合探讨2型糖尿病神经病理痛与抑郁共病的发病机制及防

II

摘要

治研究具有重要意义。

铁死亡(Ferroptosis)是由铁依赖的脂质过氧化作用驱动的一种程序性细胞

死亡。细胞内铁稳态失衡，致使细胞内二价铁离子增多时，铁离子介导的毒性活

性氧(ROS)物质产生增加可诱发铁死亡。谷胱甘肽过氧化物酶４(glutathione

peroxidase4，GPX4)活性缺失或表达量降低导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆

积、脂质过氧化产物丙二醛(malonaldehyde，MDA)增加、线粒体缩小、最终引

起细胞氧化性死亡(铁死亡)。当细胞内铁稳态被打破后，过量的铁通过芬顿

(Fenton)反应将过氧化氢和脂质过氧化物转化为ROS，进而引起铁死亡。铁死

亡的过程多伴有炎症的表现，当炎症反应超过一定限度时，大量释放的促炎细胞

因子，将导致机体损害。糖代谢与铁代谢密切相关，高糖可导致铁超载，最终导

致铁死亡，铁死亡参与糖尿病的病理变化。ATP信号激活P2X7受体引发炎症

导致ROS生成增加，组织细胞中ROS的积累是诱发铁死亡的直接原因之一，

氧化应激及ROS增加介导糖尿病神经病理痛的病理过程。

嘌呤受体包括P1和P2受体，P2受体又可以分为P2X(1-7)受体和P2Y（

1,

2,4,6,11-14）受体。器官或组织损伤时，可将ATP释放于炎性微环境，ATP通过旁

分泌或自分泌的方式作为信号分子激活P2受体，影响内环境稳态和炎症反应的

发生发展。在P2受体中，P2X7受体在激活淋巴