化学毒物致突变作用.ppt

它可以识别并除去错配的碱基对，如G:T和A:C。4.复制后修复复制后修复(postreplicationrepair，PRR)与前述的修复交联不同。PRR严格来说，不是修复，而是一种耐受过程，一种以容忍损伤继续存在和在高突变率情况下，以换取细胞继续生存的耐受过程。5.呼救性修复(SOSrepair)亦可称SOS修复，此种修复对致突变作用不能提供完全的保护。第63页，课件共100页，创作于2023年2月二、遗传因素对致突变作用的影响化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变，只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变。个体因素影响致突变作用有两个方面，一是先天性，即遗传因素，也就是遗传多态性(geneticpolymorphysm)。二是后天性，主要指不同生活方式如吸烟、饮酒、营养缺乏或不平衡、年龄等。一般认为，遗传多态性在个体因素影响致突变作用中起决定作用。再者，后天的敏感性亦有可能在一定遗传背景上出现。第64页，课件共100页，创作于2023年2月(一)代谢酶遗传多态性遗传多态性是一个衡量遗传变异的数据，即群体中多态基因的比例。多态性的标准是，当一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0.95时，这个基因座位即是多态性。代谢酶遗传多态性的生物学意义在于解释有些人易受致突变作用，是因为其体内代谢酶与大多数人不同，即代谢酶有遗传多态性。第65页，课件共100页，创作于2023年2月1.氧化代谢酶细胞色素P-450是机体代谢化学毒物的主要酶类。发现这些酶的多态性使代谢功能出现较大差异，并因此而影响机体对某些毒物的敏感性。2.酯酶与致突变作用关系密切的是环氧水化酶(EH)。EH的作用具有三重性，它既是活化酶，如参与苯并(a)芘代谢，使之最后生成终致癌物，也是解毒酶。EH活性存在明显的个体差异。第66页，课件共100页，创作于2023年2月3.谷胱甘肽硫转移酶(GST)它是体内重要的解毒酶系之一，许多疏水性及亲电子物质通过GST与谷胱甘肽结合形成硫醚酸，经尿排出体外。已知α、π、μ三种类型GST均有多态性。GSTβ是GST1位点的产物。这一位点有两个活跃的等位具有变异型：GST1-1、GST1-2，有些个体完全无活性者(O-等位基因)称为GST1-O。GSTμ的缺乏与肺癌敏感性有密切关系，即GST1-O的个体是患肺癌的高危人群。第67页，课件共100页，创作于2023年2月(二)修复功能的个体差异机体对DNA损伤有多种修复系统，使其遗传保持高保真度。修复过程由不同功能的酶参与，表现出明显的个体差异。说明修复酶存在多态性。即修复能力差异造成机体对损伤的反应不一。1.O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)它是体内一种特异性修复酶。其作用是将嘌吟与嘧啶上的烷基转移到自身胱氨酸的残基上，而使碱基恢复原有的配对性。该酶有明显的组织差异和个体差异。第68页，课件共100页，创作于2023年2月2.聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶(PARP)PARP的激活为DNA损伤后细胞的早期反应之一，它催化的反应作为DNA损伤的一系列细胞反应的过程之一，可影响DNA修复及损伤的结局；它对外来因素造成基因突变和肿瘤发生可产生抑制或促进作用，对于PARP的研究具有重要的毒理学意义。第69页，课件共100页，创作于2023年2月第五节观察化学毒物致突变作用的基本方法目前已有200多种试验，但重要的和作为常规使用的约20种。一、观察项目的选择1.观察的效应终点类型将试验观察到的现象所反映的各种事件统称为遗传学终点(geneticendpoint)。国际环境致突变物致癌物防护委员会(ICPEMC)于1983年提出致突变试第70页，课件共100页，创作于2023年2月验的遗传学终点分为5类：①DNA完整性的改变(形成加合物、断裂、交联)；②DNA重排或交换；③DNA碱基序列改变；④染色体完整性改变；⑤染色体分离改变。其中③实际上指基因突变，④指染色体畸变。2.成套的观察项目遗传毒理学评价程序通常为一组体内、外遗传毒理学试验。因为：①在成套观察项目中既要用体细胞检测又要用生殖细胞；除了从分子水平还要从细胞第71页，课件共100页，创作于2023年2月水平来检测化学毒物的遗传毒性。②体内试