核苷酸代谢讲义.docx

第十章核酸代谢

要求掌握：遗传信息传递的中心法则，原核细胞DNA复制及RNA转录的酶、有关概念和基本过程。熟悉：DNA半保留复制的实验证据；逆转录酶活性和逆转录的应用。了解：核苷酸分解代谢的终产物、生物合成的方式。原核生物与真核生物复制、转录的区别。

重点内容：遗传信息传递的中心法则，原核细胞DNA半保留复制，RNA转录。

难点内容：DNA复制的过程，原核生物RNA转录的相关概念

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第一节核苷酸的代谢

一、嘌吟核苷酸的合成代谢

体内嘌吟核苷酸的合成有两条途径。第一，由简单的化合物合成嘌吟环的途径，称从头合成(denovosynthesis)途径。第二，利用体内游离的嘌吟或嘌吟核苷，经过简单的反应过程，合成嘌吟核苷酸，称为补救合成(或重新利用)(salvagepathway)途径。肝细胞及多数细胞以从头合成为主，而脑组织和骨髓则以补救合成为主。

嘌吟核苷酸的从头合成

⑴原料

核素示踪实验证明嘌吟环是由一些简单化合物合成的，如图10-1所示，甘氨酸提供C-4、C-5及N-7；谷氨酰胺提供N-3、N-9;N10-甲酰四氢叶酸提供C-2,N5,N10-甲炔四氢叶酸提供C-8;CO2提供C-6。

磷酸戊糖则来自糖的磷酸戊糖旁路，当活化为5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)后，可以接受碱基成为核苷酸。其活化的反应式如下。

(2)过程

合成的主要特点是在磷酸核糖的基础上把一些简单的原料逐步接上去而成嘌吟环。而且首先合成的是次黄嘌吟核苷酸(IMP)，由后者再转变为腺嘌吟核苷酸(AMP)和鸟嘌吟核苷酸(GMP)

IMP的合成

AMP和GMP的合成

需要说明的是，AMP和GMP是不能直接转换的，但AMP可在腺苷

酸脱氨酶催化下脱去氨基，生成IMP,然后再利用IMP合成GMP。

作为核酸合成的底物是核苷三磷酸的形式，通过激酶的作用及ATP供能，AMP和GMP可转变成ATP及GTP。

嘌吟核苷酸的补救合成

虽然从头合成途径是嘌吟核苷酸的主要合成途径，但嘌吟核苷酸从头合成酶系在哺乳动物的某些组织(脑、骨髓)中不存在，细胞只能直接利用细胞内或饮食中核酸分解代谢产生的嘌吟碱或嘌吟核苷重新合成嘌吟核苷酸，称为补救合成。补救合成的过程比从头合成简单得多，消耗ATP少，且可节省一些氨基酸的消耗。有两种酶参与补救合成，腺嘌吟磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)和次黄嘌吟一鸟嘌吟磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)o补救合成同样由PRPP提供磷酸核糖。

腺嘌吟核苷通过腺苷激酶(adenosinekinase)的作用可变成AMP而重新利用。类似地，其他核苷也可由相应的激酶磷酸化得到相应的核苷酸.

由于基因缺陷导致HGPRT活性严重不足或完全缺乏，是一种X染色体连锁的隐性遗传病，称为Lesch-Nyhan综合征或称自毁容貌征，患儿在二三岁时即开始出现症状，如尿酸过量生成，智力迟钝，甚至自身毁容，这种患儿很少活到成年。现在科学家正研究将由功能的HGPRT基因，借助基因工程的方法转移至患者的细胞中，以达到基因治疗的目的。

嘌吟核苷酸合成的调节

嘌吟核苷酸的合成受反馈抑制(feedbackinhibition)调节。抑制物及作用部位

PRPP合成酶：PRPP浓度是从头合成过程的最主要决定因素。PRPP合成的速度又依赖磷酸戊糖的存在和PRPP合成酶的活性。PRPP合成酶受嘌吟核苷酸的别构调节。其中，IMP、AMP和GMP可对PRPP合成酶反馈抑制以调节PRPP的水平。

谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶：IMP对催化嘌吟核苷酸合成的定向步骤的酶即谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶有反馈抑制，而AMP和GMP对IMP的反馈抑制有协同作用；PRPP增加可促进谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶活性，加速PRA生成。

3.过量AMP会抑制IMP转变成AMP，而过量GMP会抑制IMP转变成GMP，从而使这两种核苷酸合成速度保持平衡。另外，GTP是AMP合成时必需的能源，而ATP是GMP合成时必需的能源，这种作用使腺嘌吟核苷酸和鸟嘌吟核苷酸的合成的以保持平衡。

嘌吟核苷酸合成的抗代谢物

6-巯基嘌吟（6-mercaptopurine,6MP）,其化学结构与次黄嘌吟相似，只是后者C-6的羟基被巯基取代。它在体内可变成6-MP核苷酸，可以反馈抑制PRPP合成酶和谷氨酰胺磷酸核糖酰胺转移酶的活性，也能抑制IMP转变成AMP和GMP，从而可抑制肿瘤生长。

二、 嘧啶核昔酸的合成代谢

与嘌吟核苷酸一样，体内嘧啶核苷酸的合成亦有两条途径，即从头合成及补救合成。

（一） 嘧啶核昔酸的