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医院药讯 2004年第二期

PAGE3大余县人民医院药事管理委员会2005

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大余县人民医院药事管理委员会

2005年7月6日

医院药讯

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【合理用药】

抗生素合理使用

——抗生素后效应及其临床意义

抗生素后效应(Postantibioticeffect,PAE)系指细菌与抗生素短暂接触,当药物浓度下降,低于MIC或消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。随着国内外对PAE的研究日益深入和广泛,目前已发现几乎所有的抗生素都具有PAE。PAE已成为评价抗生素药效动力学的重要参数,并为临床设计更为合理的给药方案提供新的思路。

1概述

长期以来,人们都认为抗生素必须达到并维持有效血药浓度才能发挥良好的抗菌效果,忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响及人体免疫机制在杀灭细菌过程中的重要作用。PAE的提出较大程度地完善了药物动力学评价指标，全面反映了药物、细菌及宿主三者的关系。各种抗生素对相同的细菌具有不同的PAE。大量的体外试验已经证明，PAE还与抗生素的杀菌活性、浓度、接触时间、细菌的种类、及机体的生理病理状态、免疫功能、药动学、药效学、组织pH值等因素有关。

目前关于抗生素引起PAE的确切机制尚不明确。其学说之一就是抗生素与细菌短暂接触，可引起细菌非致死性损伤，或抗生素与细菌靶位持续性结合，导致细菌恢复再生长时间延长。此外，近年来通过抗生素与机体免疫功能相关性的研究发现，抗生素后促白细胞效应(PALE)也是产生体内PAE的主要机制之一。PAE系指细菌与高浓度的抗生素接触后，菌体变形，生长受到抑制，容易被吞噬细胞识别与吞噬，产生抗生素与白细胞吞噬作用的协同杀菌效应，从而使细菌修复再生的时间延长，产生较长的体内PAE。总之，关于PAE机制的研究报道很少，尚有待于进一步深入探索。

PAE的检测方法，常用的有体外和体内两种检测方法:体外检测法:将受试药与一定浓度的抗生素短暂接触后，清除抗生素，然后与未接触抗生素的对照组比较，细菌恢复对数生长期时间差计为PAE，可按公式PAE(h)=T-C计算(T、C分别为试验组和对照组细菌恢复对数生长时间)。

清除抗生素的方法主要有稀释法、酶灭活法、反复冲洗法。以稀释法简单易行，最为常用，酶灭活法需要酶试剂，仅适用于β-内酰胺类或氨基糖苷类抗生素。

清除抗生素后，检测细菌恢复再生长方法有菌落计数法、光密度法、生物化学方法、形态学方法、测定CO2含量等。

体内检测法：首先建立动物感染模型，给予抗生素后监测药物浓度，并定时取感染部位组织或体液进行菌落计算。以公式PAE(h)=T-C-M来计算(T、C分别为试验组和对照组CFU增加11g的时间，M为组织或体液浓度高于MIC的时间)。常用的体内感染模型有兔感染组织支架模型、中性粒细胞减少小鼠腹部感染模型、豚鼠肺炎模型等。

几类常用抗菌药物的PAE

头孢菌素类本类药物具有抗菌谱广，杀菌力强，生物利用度高，对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少，毒性低等特点，临床上使用较广泛。头孢呋辛(CMX)、头孢噻肟(CTX)、头孢哌酮(CPZ)、头孢地嗪(CDZM)4种头孢菌素类药物对G+性球菌有较明显的PAE，对G-杆菌PAE较小，甚至没有或为负值，药物浓度、细菌种属与药物接触时间对PAE均有较显著影响。亚胺培南/西司他丁(泰能)对常见感染致病菌金葡球菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单孢菌、肺炎克雷伯氏菌能产生0.6～3.2h的PAE，随着药物浓度增加及接触时间延长，PAE延长，但有极限值，于10倍MIC～20倍MIC接触2h达最大值，“泰能”与阿米卡星(AMK)联用后PAE呈半相加作用。亚胺培南对绿脓杆菌在4倍MIC浓度时PAE为0.5～0.9h，在8倍MIC时变为2.4～4.0h,美罗培南及“泰能”对G-杆菌和G+球菌菌有比较明显的PAE，且呈浓度依赖性。在亚MIC浓度时，β-内酰胺类抗生素对金葡菌的PAE很短，但随药物浓度增加，PAE有增加趋势。在4倍MIC时，青霉素类、碳青霉烯类PAE明显延长，而头孢菌素类PAE仍相对较短。刘氏等研究了合用β-内酰胺酶抑制剂舒巴克坦(SBT)前后头孢哌酮(CPZ)对4种致病菌PAE的变化。结果发现合用SBT后，CPZ对产酶菌株的PAE均有不同程度的延长，低浓度时(1/2,1倍MIC)PAE增加更加明显(P0.05)，因此作者认为合并CPZ和SBT的给药方案对治疗产β-内酰胺酶菌株引起的感染有利，尤其在体