抗精神失常药和神经退行性疾病药.pptVIP

知识链接——胆碱能假说胆碱能假说：在大脑基底的胆碱能神经元功能退化和大脑皮层及其他区域相关胆碱能神经传递的丢失是造成AD病人的认知功能障碍的主要原因。第55页，课件共95页，创作于2023年2月AChEI——基于AD胆碱能缺乏的发病机制研发的药理作用：阻止ACh与AChE的结合，从而提高脑内乙酰胆碱的含量，恢复胆碱能神经传导，从而提高患者学习记忆能力和认知水平。他克林(tacrine)是第一个被批准用于治疗AD的AChEI.这些药物只能延缓疾病进程而不能彻底治愈。一、乙酰胆碱酯酶抑制剂AChEI第56页，课件共95页，创作于2023年2月第一代AChEI毒扁豆碱physostigmine他克林tacrine阿米利定Amiridine抑制AChE和BuChE。毒性小，有良好的耐受性，主要治疗中度AD。可阻滞K+和Na+通道，有毒蕈碱样拟胆碱作用。提高AD患者20%～30%的记忆和认知能力延缓病情发展，但有严重的肝中毒。作用与他克林相同，不同的是肝中毒不明显，可用于长期治疗。第57页，课件共95页，创作于2023年2月第二代AChEI加兰他敏Galantamine卡巴拉汀rivastigmine石杉碱甲huperzineA作用同多奈哌齐。高效可逆的竞争性AChEI，抑制活性和选择性比他克林高，毒性低。易通过血脑屏障，有效时间长，安全系数高，有明显促进学习记忆作用，能改善或保护脑缺氧、抽搐产生的记忆损害。作用同多奈哌齐。第58页，课件共95页，创作于2023年2月AChEI只能延缓疾病进程而不能彻底治愈。AChEI除了传统的抗胆碱酯酶作用外，它还可以通过增强认知功能，补偿中枢神经系统的胆碱功能减退。这些药物可以影响AD病人脑中的Aβ过程，并与AChE抑制引起的胆碱能受体的额外激活有关联。AChEI的作用特点第59页，课件共95页，创作于2023年2月盐酸多奈哌齐（donepezilhydrochroloride）2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-（苯甲基）-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮盐酸盐白色结晶性粉末，无臭，溶于水，极易溶于水和乙酸。mp.211～212℃（分解）第60页，课件共95页，创作于2023年2月口服吸收好，大约3～4小时后达到最高血浆浓度。血浆浓度和药时曲线下面积与剂量成正比。消除半衰期约70小时，多次每日单剂量给药将缓慢达到稳态。约95%与人血浆蛋白结合。多奈哌齐——吸收第61页，课件共95页，创作于2023年2月30%以原形由尿排泄，其他由CYP450代谢为多种代谢物：11%的6-O-去甲基多奈哌齐（唯一的活性代谢产物），9%的N-氧化物，7%的5-O-去甲基多奈哌齐和3%的5-O-去甲基葡萄糖醛酸结合物。多奈哌齐——代谢第62页，课件共95页，创作于2023年2月用于轻度或中度AD的治疗，对血管性痴呆也有效，具有改善患者认知功能和精神状态，延缓病情的发展，保持脑功能等活性的作用。不良反应：主要表现为恶心、呕吐、腹泻、头晕、失眠、肌肉痉挛、疲乏等。多数不良反应是短暂、轻微和一过性的。多奈哌齐——药理作用第63页，课件共95页，创作于2023年2月二、抑制A?生成的药物Aβ是一种小肽，相对分子质量约4.2kD，由39～43个氨基酸残基组成，第64页，课件共95页，创作于2023年2月知识链接——Aβ的生成途径Aβ由APP经分泌酶剪切而成。APP在分泌酶作用下以两种不同的途径裂解：在正常情况下，大多数APP经α-分泌酶作用生成一种大的、可溶解APPsα片段。余下的C端片段在γ分泌酶作用下裂解为小的片段；Aβ是由β-分泌酶裂解APP的Aβ区的N端，然后γ-分泌酶裂解跨膜区，由此产生Aβ。Aβ自身聚集能力很强，很容易聚集形成可溶性的寡聚体，最后发展成不可溶的纤维样蛋白，最终导致神经元病变，导致AD。第65页，课件共95页，创作于2023年2月知识链接——Aβ级联假说第66页，课件共95页，创作于2023年2月α-分泌酶激动剂、β-分泌酶抑制剂γ-分泌酶抑制剂抑制Aβ的生成的药物第67页，课件共95页，创作于2023年2月化学名为1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮（4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone），又名氟哌啶苯，卤吡醇。本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。溶于氯