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对抗癌药物临床研究的思考

审评二部临床

组高晨燕

癌症是当今人类的主要死亡原因之一。尽管到目前为止已有数十种化疗或辅助抗癌药物

可以用于临床治疗，但大多数药物只能使病情暂时缓解，无法达到治愈的目的。近年来，各

国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力、物力，希望能在恶性肿瘤的药物治疗方

面有所突破。

对抗癌药物开发的客观过程与其他药物的开发是相似的，在经过了临床前药学研究和大量

的动物体内外药效试验和安全性研究之后，最终则需要也必须经过严格的临床试验来评价其

安全有效性。

对于创新药物的临床研究，《药品注册管理办法》中已经有明确的规定，要求在上市前完

成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究。同时对于各期临床研究的定义为：

Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度

和药代动力学，为制订给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗

作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

Ⅲ期临床试验：治疗作用的确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗

作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。

Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用

条件下的药物的疗效和不良反应。评价在普通活着特殊人群中使用的利益与风险关系，改进

给药剂量等。

对比《药品注册管理办法》与前两版的《新药审批办法》，本次更改的各期临床研究的定

义更接近于国际上的通用定义，也更符合新药临床研究的规律。

对于新药临床研究的重要性、试验设计的方法、随机、对照、分组等共性问题，已经有很

多专家学者在各种杂志以及研讨会上进行了精彩的分析，本文不拟重复。对于创新的抗肿瘤

药物，临床研究则有其自身的区别于其他类药物的特点，而同为抗肿瘤药物，又会因为目标

适应症的不同而使各期临床研究从受试者的选择到疗效和安全性的评价均有所差异。因此，

本文拟通过与其他国家抗癌药物临床研究方法学的比较，就临床研究目标适应症的选择、主

要观察指标的确定两项重要内容与读者共同探讨，以期共同提高我国抗癌药物临床研究与评

价的质量与水平。

一．临床试验中目标适应症的确定：

所谓目标适应症也就是在新药的研究中，开发者所拟定的将新药用于治疗、预防或诊断

的疾病（或状态），如：用于绝经期妇女晚期乳腺癌的辅助治疗。

目标适应症的确定，是任何一个新药在进行临床前研究和临床研究时首先要面对和解决

的问题。随着科学的高度发展，新药的开发已经从以往的依靠经验、从大量化合物中筛选药

物逐步发展到根据某种疾病的发生、发展来设计新药，因此，对于大多数的新药，在进行化

合物筛选、药效学筛选、安全性筛选时，其目标适应症就已经基本确定。而恶性肿瘤作为一

大类疾病，其发生、发展及预后即有其共同规律，同时，不同器官、系统的恶性肿瘤又具有

各自不同的特点，即使是同一器官、系统的恶性肿瘤，又因为其病理类型的不同而在疾病的

发展、对药物的敏感程度以及预后等方面有很大的差别。在认识到恶性肿瘤本身存在的巨大

差异的同时，也应该看到，动物恶性肿瘤与人体肿瘤也存在着很大的差别，即便是将人体肿

瘤的瘤株接种于裸鼠，也很难完全重复恶性肿瘤在人体的发展以及药物对恶性肿瘤的作用。

因此，在临床前研究的过程中，针对目标适应症的药效学研究结果往往分成两大类：其一是

针对特定的适应症或特定的作用机理，很明确地针对一种恶性肿瘤进行动物试验，如前列腺

癌的激素治疗；另一则是针对恶性肿瘤的共同特点而进行的动物药效学试验，其用于体内外

药物筛选试验的瘤株可多达数十株，对于这类研究，我们很难在临床前研究阶段就明确新药

的最终目标适应症，这项工作需要在临床研究中完成。

由于前者目标适应症已经明确，因此在此仅对后者进行讨论：

1．Ⅰ期临床研究中受试者的选择：

一般而言，新药的Ⅰ期临床研究通常选择健康志愿者作为受试者。但是，由于大多数抗

癌药物毒性较大，因此从Ⅰ期临床研究开始，就需要选择患者作为受试者，此时，选择哪些

患者则是需要慎重考虑的。从临床治疗学的角度考虑，恶性肿瘤患者一但确诊，则需要抓住

时机，尽快给予有效的治疗；从伦理学的角度考虑，任何一项临床研究都应该使参加试验的

所有受试者尽量多的从临床试验中获益并尽量少的受到损害。因此，对于一个创新的抗肿瘤

药，尽管在临床前的研究中尚难