肿瘤免疫中的TME有害代谢产物 .docxVIP

肿瘤免疫中的TME有害代谢产物

癌症免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方式，为一部分患者开启了通往持久无病状态的大门。伴随着这一重大进展，人们对免疫系统与癌症的相互作用以及阻碍成功抗肿瘤免疫的主要障碍有了更深入的了解。其中一个障碍是肿瘤微环境(TME)严酷的

代谢环境。

众所周知，肿瘤细胞代谢紊乱导致缺氧、酸性、葡萄糖和氨基酸缺乏的环境。许多肿瘤都会经历“Warburg代谢”或有氧糖酵解。此外，快速增殖和异常细胞信号导致脉管系统不充分，从而导致TME氧合不良。这些过程产生的代谢物在形成免疫细胞功

能和对免疫治疗的反应中非常重要。

因此，我们不能再依赖简单的肿瘤饥饿免疫细胞模型，也必须考虑在形成免疫细胞功能时产生的“有毒”分解代谢产物的影响。乳酸、犬尿氨酸、腺苷和活性氧(ROS)等分解代谢产物经常出现在各种组织和免疫环境中，正是这些非肿瘤环境在进化上塑造了免疫细胞。因此，重要的是将TME视为免疫细胞的众多代谢环境之一，并从非肿瘤环境中寻求关于肿瘤浸润淋巴细胞的代谢见解。这一观点对于实施代谢策略以改善免疫治疗至关重要，

因为它将阐明这些治疗可能如何影响免疫系统。

乳酸

在TME中，乳酸是由高度糖酵解的肿瘤细胞发酵葡萄糖生成

丙酮酸，然后通过乳酸脱氢酶(LDH)生成乳酸。在正常血清中，

乳酸浓度范围为1.5至3mM,而肿瘤浓度范围为10至30mM,在

坏死肿瘤核心内达到极高水平(50mM)。

事实上，乳酸水平升高表明几种癌症类型的预后不良。因此，毫不奇怪，乳酸对浸润性免疫细胞有着深远的影响。一般来说，乳酸作为一种免疫抑制代谢物，事实上，在肿瘤等效浓度的乳酸中体外激活CD8+和CD4+T细胞会降低它们的增殖和产生细胞因子的能力。乳酸通过NAD(H)氧化还原状态限制T细胞增殖，在富含乳酸的条件下将NAD+还原为NADH,从而改变NAD+依赖的酶反

应，从而减少增殖所需的糖酵解中间产物。

并非所有免疫细胞都对肿瘤源性乳酸产生负面反应。TME积极招募并促进Tregs的分化，Treg是免疫系统的有效抑制剂，其任务是维持免疫稳态和预防自身免疫。与效应细胞不同，Treg不依赖糖酵解来满足代谢需求，而是更严重地依赖氧化代谢，包括脂质合成和信号传导。这使得Treg在葡萄糖耗尽的TME中茁壮成长并发挥其免疫抑制功能。与效应T细胞相比，乳酸对肿瘤

浸润性Treg增殖和功能至关重要。

乳酸也会影响固有免疫细胞。发现乳酸使巨噬细胞极化为M2型TAM状态，包括精氨酸酶1(Arg1)表达增加。乳酸影响巨噬细胞和Treg功能的一个潜在机制可能是通过其对组蛋白乳酰化的贡献，从而改变表观遗传学。研究发现组蛋白可以通过乳酰化进行修饰，这是一种组蛋白标记，与乙酰化相比具有明显的动力

学特征。

犬尿氨酸

另一种在多种肿瘤类型中持续上调的代谢产物是犬尿氨酸。与乳酸一样，犬尿氨酸是一种免疫抑制副产物，来源于关键代谢物(色氨酸)的消耗。色氨酸的消耗和犬尿氨酸的产生由三种限速酶驱动，即吲哚胺2,3-双加氧酶1(ID01)、IDO2和色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)。ID01由多种细胞类型表达，包括免疫细胞、上皮细胞、癌细胞和成纤维细胞。组织炎症期间产生的IFN-

Y极大地增强了ID01的表达，并作为负反馈回路抑制过度炎症。

与葡萄糖和乳酸一样，色氨酸耗竭和犬尿氨酸的产生具有独立的免疫抑制作用。犬尿氨酸可通过多种机制进行抑制，包括(a)促进耐受性抗原呈递细胞分化；(b)通过芳香烃受体(AhR)促

进Treg分化；以及(c)抑制IL-2信号传导。

已经证实，许多肿瘤类型表达ID01,高表达与预后不良和肿瘤浸润性Treg增加有关。犬尿氨酸也可以直接影响效应T细胞，因为T细胞受体(TCR)刺激可以通过Slc7a5/Slc7a8增加犬尿

氨酸的摄取，导致AhR诱导的PD-1表达增加。

总之，色氨酸耗竭和犬尿氨酸的产生被用来创造一种免疫抑制环境，这种环境在稳定状态下维持免疫耐受，但在肿瘤中被用

来逃避免疫破坏。

活性氧

许多肿瘤都会经历一定程度的缺氧。当肿瘤的低血管化和高

代谢需求超过可用的氧气供应时，就会出现氧气消耗。与葡萄糖

和色氨酸的消耗一样，氧的消耗伴随着有毒副产物的产生，如活

性氧和腺苷，这一直是癌症研究的重点。

ROS作为氧化代谢的正常部分产生，对正常细胞存活、信号传导和内环境稳定非常重要。然而，癌症利用活性氧，利用它们的过量生产，驱动有丝分裂信号通路、转移和存活。除活性氧外，肿瘤缺氧