(28)--7.4 抗溃疡药-不可逆性质子泵抑制剂（上）课件.pptVIP

质子泵即是H+/K+-ATP酶。H+/K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的。质子泵抑制剂抗胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶的作用，是一类新型的抗消化道溃疡药物，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。第二节质子泵抑制剂不可逆性质子泵抑制剂在胃壁细胞内转化为活性的次磺酸或次磺酰胺后与H+/K+-ATP酶上包浆侧的半胱氨酸残疾通过二硫键结合，增加离子结合位点的位阻，阻止酶与包浆内H+或K+结合，使酶不能将H+转运至分泌性微管内，是通过共价键与H+/K+-ATP酶结合的，对酶的抑制作用是不可逆的。一、不可逆性质子泵抑制剂1970年瑞典H?ssle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2基团用硫脒置换，所得化合物H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（Timoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现Timoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去。吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑H-7767吡考拉唑1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上引入3,5-二甲基和4-甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑（Omeprazole）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5～10倍，化学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。奥美拉唑吡考拉唑芳酸酯结构，化学稳定性较差甲氧基取代甲氧甲酰基5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benz-imidazole）奥美拉唑（Omeprazole）Omeprazole的亚砜基具有手征性，存在有S和R两种光学异构体。药理研究表明：Omeprazole的S和R两种光学异构体疗效一致。但药物代谢选择性却有所区别。R-(+)-Omeprazole的5位甲基被药物代谢酶CYP2C19羟基化而失活；S-(-)-异构体则主要被同工酶CYP3A4作用。药理研究指出S-(-)-异构体埃索美拉唑（Esomeprazole）的体内清除率大大低于R-(+)-异构体。所以埃索美拉唑的疗效和作用时间都优于Omeprazole。S-enantiomer(Esomeprozole)R-enantiomer奥美拉唑的代谢奥美拉唑的作用机制奥美拉唑经过结构转化再与H+/K+-ATP酶结合，产生药理活性。体内胃壁细胞是仅具有低pH值酸性环境的特殊细胞。Omeprazole对酸不稳定，进入胃壁细胞后，受质子催化影响，发生斯迈尔斯重排（SmilesRearrangement）。转化为螺环中间体，进一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后与H+/K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连结的药物酶复合物。奥美拉唑的作用机制现已确定Omeprazale作用部位是该酶的813位半胱氨酸。以这种共价结合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌作用。该复合物在pH＜6时为稳定的状态。Omeprazale-H+/K+-ATP酶复合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸具有巯基的内源性活性物质还原而复活。所得巯基化合物再经第二次斯迈尔斯重排反应生成硫醚化合物，后者在肝脏经氧化再转化为Omeprazale。Omeprazale的体内作用过程表明，它可被认为是一种前药。它在体内的循环过程是一个有趣而特殊的现象，具有很重要的理论意义。兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑的体内过程和作用过程也与之相似。奥美拉唑的作用机制