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栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价

标题细胞毒类抗肿瘤创新药非临床安全性评价的一般考虑

作者王海学

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正文内容

审评五部王海学

摘要：

抗肿瘤药物的非临床安全性评价除常规的毒理学研究考虑外，更强调结合

临床开发计划来进行试验项目选择和特殊毒理学设计。设计毒性试验及一整

套毒理学研究方案时，需要考虑到药物的类别、达到预期目标的给药方案、

给药途径，以及临床试验中拟纳入研究的受试者等重要因素。

抗肿瘤药物的非临床试验有别于非肿瘤药物的非临床试验。多数抗肿瘤药

物常伴有严重的不良反应，通过谨慎用药和临床安全性监测，以及对毒性反

应的及时处理，可使药物不良反应所致的危险性小于疾病自身的危险。鉴于

肿瘤药物治疗可为晚期肿瘤患者带来益处，即使这类药物存在严重的不良反

应，这些风险也是可以接受的。因此对于抗肿瘤药物创新药而言，无须在非

临床试验中全面评价各项潜在风险，仅需要通过试验得到能够支持新药进入

临床试验的基本数据即可。但是，由于抗肿瘤药物所针对的受试患者的身体

状况通常较差，并且受试前往往已接受了其他具有毒副反应的治疗方法，因

此提供一项相关的非临床安全性评价方案的难度和重要性也相应增加。当患

者给予可能带来临床益处的药物剂量时，可能也会引起那些身体状况较差的

患者出现毒性反应，因此抗肿瘤药物的非临床安全性试验应密切结合拟定临

床开发计划来考虑和评价。

1.非临床安全性试验研究和评价的基本认识

细胞毒药物最初临床试验的给药方式多为单次剂量，即患者每隔周重

复用药1次，以使其毒副反应（主要表现为骨髓抑制及胃肠道毒性）可以恢

复。较少给药周期的重复给药的非临床安全性试验通常足以支持其进入临床

试验。安全性评价包括啮齿类与非啮齿类动物的常规毒性试验，分别为：一

项确定严重毒性剂量水平的啮齿类毒性试验，另一项是确保安全初始剂量水

平的非啮齿类试验（通常为犬），上述试验中应进行毒性剂量水平下的组织

病理学评价。

较少给药周期重复给药的非临床安全性试验中应对剂量-反应关系进行评

价，同时也最好对毒物代谢动力学进行评价。该毒性试验的主要特点是：在

给药早期与终末期均需要对临床病理学和组织病理学进行监测，以评价最大

毒性反应、恢复性或毒性延迟情况。该项试验设计要增加受试动物，又要对

早期处死的动物进行分析（如临床病理学与组织病理学）。

无论采用何种研究方案支持细胞毒药物早期临床试验的安全性，但一般在

后续临床试验期间均需开展啮齿类与非啮齿类动物的延长的重复给药周期的

试验。这些试验为每隔3-4周（与上市药物临床推荐用药方案相一致）给药1

次，共约个周期，或共计给药6个月，以支持细胞毒药物的III期临床

试验和上市申请。该试验目的在于揭示药物在动物体内的毒性蓄积情况，以

进一步预测药物在人体的蓄积毒性。

2.结合临床I期与Ⅱ期试验方案的非临床安全性评价

一般来说，肿瘤药物的重复剂量毒性试验需达到或超过该药物在I期临床

试验中的一个周期用药。如果希望在早期临床试验中长期给予某一肿瘤药物，

那么开展的非临床安全性试验应包括：非临床药效学模型的毒性数据；作用

机制研究；吸收、分布、代谢与排泄数据；急性毒性试验；扩大的急性毒性

试验；引起扩大药理学效应的主要毒性；易于监测的预期毒性；确定可逆性

或毒性增加的恢复期研究；一整套啮齿类动物的毒理学数据；和可能的安全

性药理学、生殖毒性试验等。毒性试验中应使用与临床受试制剂、批号相同

的制剂。根据该毒理学研究方案的覆盖范围与毒性特点，若临床试验长期长

期用药前，通常需在各用药周期之间有一个短的停药期，以便阐明人用的安

全性。

毒性试验应确立一个可观察到显著毒性的高剂量水平并阐明其毒性特点，

以便在临床试验中避免或密切监测相关的毒性。重复剂量的毒性试验应包括

非啮齿动物的毒物代谢动力学