长链非编码核糖核酸ANRIL与糖脂代谢性疾病.docx

长链拆码核糖核酸ANRIL与糖脂代谢性疾病

梁微微;李乃适【期刊名称】《协和医学杂志》【年(卷)，期】2015(006)006【总页数】4页(P458-461)【关键词】ANRIL;糖脂代谢【作者】梁微微;李乃适【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室，北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室，北京100730【正文语种】中文

【中图分类】Q756

近年来随着全基因组关联研究(GenomeWideAsso-ciationStudy，GWAS)的深入，人们对染色体9p21基因区段的认识大为增加［1-3］。尽管该区段最早在2007年被发现与冠状动脉性心脏病(coronaryheartdisease,CHD)发病密切相关［1,3］，但此后的研究发现9p21区段不仅与2型糖尿病、心肌梗死密切相关，也与腹主动脉瘤、夕卜周血管病、卵巢癌、子宫内膜异位、颅内动脉瘤等多种疾病具有显著相关性［4］。值得注意的是，染色体9p21区段中与CHD、2型糖尿病相关的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)位点几乎都位于不编码蛋白质的“基因沙漠”中［3］。近期较深入的研究发现，这些SNP位点大多位于一新发现的长链非编码RNA(longnoncodingRNA,lncRNA)ANRIL(lncRNA-INK4基因座反义链非编码，antisensenoncodingRNAintheINK4locus)上［5］。本文对ANRIL及与其相关的糖脂代谢性疾病进行综述。

在染色体9p21区段与ANRIL编码区域最近的蛋白编码基因，是几千碱基对(kb)外的INK4b-ARF-INK4a基因座［6］。INK4b-ARF-INK4a基因座长约35kb,内含3种已知的抑癌基因［7］:INK4b(又称CDKN2B)、INK4a和ARF(两个基因合称CDKN2A)，它们编码依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂p15INK4b、p16INK4a及另一种蛋白质p14ARF，这3种编码蛋白参与细胞周期调控，其基因过表达与细胞增殖、细胞凋亡、肿瘤调控相关。

p15INK4bANRIL基因又称CDKN2B-AS(CDKN2B-antisense)，包含19个外显子，长度约12.3kb，可转录成一段长约3834bp的与INK4b-ARF-INK4a基因座呈转录反义方向的RNA，即ANRIL［5］oANRIL基因1号内含子与CDKN2B的2个外显子重叠，ANRIL基因1号外显子5端位于ARF基因转录起始位点上游约300bp［5］。

目前，ANRIL的分子结构尚不清晰。ANRIL由RNA聚合酶H［8］转录而成，剪接成不同的亚型，大部分ANRIL亚型为线性结构，同时也存在一些圆形非多聚腺苷酸化的亚型［5］。有文献报道ANRIL某些亚型具有组织特异性［5］，提示了其功能的复杂性。

目前认为，ANRIL具有调节INK4b-ARF-INK4a基因座基因表达的作用［8-10］。白血病［11］、前列腺癌［8］等组织的观察性研究发现，ANRIL表达明显上调，而INK4a、INK4b基因表达与之呈负相关，提示ANRIL可能具有调节INK4b-ARF-INK4a基因座基因表达的作用。Yap等［8］将ANRIL基因敲除，观察到INK4a基因表达增强;Kotake等［12］利用小干涉RNA(smallinterferingRNA,siRNA)方法在W138细胞将ANRIL表达下调，观察到INK4b基因表达明显增强，提示ANRIL具有参与INK4b-ARF-INK4a基因座的沉默调控功能。

Yap等［8］在体外细胞实验中发现，ANRIL可与多梳复合物1(polycombrepressivecomplex1,PRC1)中的CBX7蛋白相互结合，影响CBX7蛋白募集，通过锚定作用激活组蛋白3第27位赖氨酸甲基化位点(H3K27me3)，使H3K27甲基化，导致INK4a基因沉默表达。将ANRIL基因敲除，H3K27me3甲基化水平降低，同时观察到INK4a基因表达上调。除了结合PRC1,Kotake等［12］报道ANRIL可与PRC2成员SUZ12蛋白特异性结合，影响PRC2向染色质募集，调节INK4b基因沉默。Sato等［13］报道ANRIL在细胞周期及凋亡因子E2F1的介导下，对ARF基因产生沉默表达。可见，ANRIL对INK4b-ARF-INK4a基因座表达的影响是由多种分子通过复杂的调控机制作