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清洁验证简介

清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。

包括所用能够直接接触到产品或接触产品的介质的设备以及部件

的清洁。新产品、新工艺、新设备在投入使用前应评估是否做清洁验证。

对接触产品的房间、设备、容器具做清洁有效期验证，确定清洁后存放周期。

允许残留浓度（ARL，Allowable Residual Limit）：指某一设备清

洗后，其表面残留药物（或清洗剂）的最大允许量。

活性成分（API，Active PharmaceuticalIngredient ；或ADS，

Active Drug Substance）：指在某一药物中代表效用的物质。这种

物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。对设备清洁验证来说，API包括中间体及成品。

清洁剂：能有效溶解清洗物体表面残留物，与污垢结合或融解，不腐蚀

设备，而且本身易被清除。清洁方法的制定

在产品开发阶段，由技术部根据产品的性质、设备的特点、生产

工艺等因素确定清洁剂、清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训。

确定清洁参照目标,对于单一有限成分的产品，被清洁对象应为该药品的有效成分物质；对于有多个活性成分的药品（如多组分药品、复方

制剂），以最难溶解的活性成分作为清洁验证的参照目标。清洁剂的选择

清洁剂应能够有效溶解残留物，不腐蚀设备、并本身易于被清除，

最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇，或采取一些自行配制的成分简单确切的清洁剂，如一定浓度的碱、酸溶液等。同时应制定足够灵敏的方法来检测清洁剂的残留，以及回收或无害化处理方法。

确定清洁方法

清洁方法的确定应全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方式能够达到的效果等各个方面。

如果设备体积庞大而且内表面光滑无死角，生产使用的物料和产

品易溶于水或一定的清洁剂，可采用自动或半自动的在线清洗方式，清洁剂和清洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经

待清洗设备的表面或管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备的内表面从而达到清洗的目的。

如果生产设备死角较多，难以清洁，或生产的产品易粘结在设备的表面、易结块，则需要进行一定程度的拆卸并用人工清洗或专用设备清洗。

清洁规程

对每一台设备，不论采取何种清洁方式，都必须制定一份详细的

书面规程，并对清洁人员进行培训，从而保证每个从事清洁操作的人员都能以同样的方式实施清洗，并获得同样的清洁效果。清洁规程至少应包括：

清洁开始前对设备的必要拆卸要求和清洁完成后的装配要求；所用清洁剂的名称、成分和规格；

清洁溶液的浓度和数量；清洁溶液的配制方法；

清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数；淋洗要求；

干燥要求；检查方法；

生产结束至开始清洁的最大时间间隔；连续生产的最长时间；

已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间。制定验证方案

参照物质与最难清洁物质

对于单一有限成分的产品，被清洁对象应为该药品的有效成分物

质；对于有多个活性成分的药品（如多组分药品、复方制剂），以最难溶解的活性成分作为清洁验证的参照目标。

最难清洁的部位与取样点

通过对生产设备的详细考察，确定代表性的，难清洁的部位作为取样点：

凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带密封垫圈的管道连接处，

压力、流速迅速变化的部位如有歧管和叉管处、管径由小变大处、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁的部位，这些部位应包括在取样点内。不易形成湍流的部位也是难清洁的部位。残留物限度的确定

除目检不得有可见残留物的规定外；目前普遍采用下列原则设立接受限度标准，选择其中最严格的标准作为接受限度：

任何产品不能受到前一种产品带来超过其 1/1000 的最低日剂量的污

染。

一种合格的清洁方法必须能够使上一批药品的活性成分留于设备中，而带入下一批药品时的残留的最大量应使下一批产品在使用至最大剂量时不致起药理作用。

污染不得超过10ppm

这是基于一般原则上的安全考虑，即以10ppm为基本要求，不容许残留量超过10ppm。

残留溶剂的限度标准微生物污染控制标准

微生物污染的控制水平的制定应与具体的剂型相适应，可参照不同剂型产品的生产环境表面的微生物限度要求来制定。

如欧洲GMP中规定的：

取样方法的建立

应制定出合适的取样方法并对取样方法进行验证，结合取样方法，

分析方法的回收率大于80%是比较好的，RSD﹤15%，如回收率低于80%