巨噬细胞在器官移植急性排斥反应中的双重作用.docx

一、引言

器官移植是治疗各种晚期器官功能衰竭的最有效方法，然而移植排斥反应仍然是限制临床同种异基因器官移植（以下称为“器官移植”）长期疗效的最主要因素。一般而言，在同种异基因器官植入受体后，天然免疫细胞即开始介导天然免疫反应和炎症，其后启动适应性免疫介导的器官移植排斥反应（以下称为“排斥反应”）。目前一线免疫抑制药物主要针对适应性免疫细胞，但其在改善移植器官长期存活方面的效果仍十分有限，这促使人们越来越关注天然免疫细胞在排斥反应中的作用。事实上除了参与炎症反应外，树突状细胞（dendriticcell,DC）、巨噬细胞以及自然杀伤（naturalkiller,NK）细胞等天然免疫细胞也密切参与排斥反应。传统观念认为天然免疫细胞主要通过炎症和抗原提呈作用参与排斥反应，然而越来越多的证据表明天然免疫细胞的作用机制远不止这些。同时，新近的研究也提示，除T细胞以外的免疫细胞在排斥反应中的作用愈发重要，尤其是天然免疫细胞。

巨噬细胞的表型和功能状态受其所处微环境的影响，因此具有很强的异质性和可塑性。传统上，幼稚巨噬细胞（na?vemacrophages,M0）能被不同的条件诱导极化成M1型和M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞极化的条件包括干扰素（interferon,IFN）-γ或者脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）+IFN-γ，这种极化依赖于信号转导与转录激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT）1。M1型巨噬细胞能够产生白介素（interleukin,IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）-α和一氧化氮（nitricoxide,NO），并且与Th1型免疫反应相关。M2型巨噬细胞极化条件包括IL-4和IL-13，M2极化依赖于STAT6；M2型巨噬细胞能够产生IL-10、转化生长因子（transforminggrowthfactor,TGF）-β和精氨酸酶。在功能方面，M1型巨噬细胞发挥促进炎症反应和组织损伤的作用，M2型巨噬细胞发挥抑制炎症反应和促进纤维化的功能。新近的研究发现IL-23能够诱导一群独特的巨噬细胞，这群巨噬细胞主要产生IL-17A、IL-17E和IL-22；M0巨噬细胞也能够被极化成血红蛋白/触珠蛋白诱导的巨噬细胞[haemoglobin/haptoglobincomplexes-inducedmacrophages,HA-mac/M(Hb)]和亚铁血红素诱导的巨噬细胞（heme-inducedmacrophage,Mhem）。此外，一些巨噬细胞亚群具有免疫调节功能，如调节性巨噬细胞（regulatorymacrophage,Mreg）（图1）。

图1.巨噬细胞亚群在移植免疫中的作用。M0（幼稚）巨噬细胞可以极化为M1和M2。M1巨噬细胞具有促炎症作用，M2巨噬细胞主要起抗炎作用，促进血管病变和纤维化。急性排斥反应时移植物浸润的巨噬细胞主要是M1，慢性排斥反应时主要是M2。M0也可以极化为M17、HA-mac、M(Hb)和Mhem巨噬细胞，但对它们在移植免疫中的作用的研究仍然有限。M0可分化为Mreg，后者在移植免疫中表现出免疫抑制功能。Mreg为调节性巨噬细胞。

排斥反应发生时，巨噬细胞是浸润移植器官中的主要免疫细胞之一，并且这与器官移植的短期和长期效果密切相关。因此，巨噬细胞在移植免疫中的作用十分重要，尤其是在受体的适应性免疫功能被抑制的情况下。利用小鼠同种异基因肾脏移植模型，描述了早期移植器官内巨噬细胞的动态变化过程。移植术后第1天，移植肾脏内产生了许多与巨噬细胞活化相关的因子，如同种异基因移植炎症因子1（allograftinflammatoryfactor1,AIF1）、NO合酶2（nitricoxidesynthase2,Nos2）和TNF-α；从移植术后第2天开始，移植肾脏内浸润的巨噬细胞数量开始逐渐增加。巨噬细胞参与排斥反应的机制包括：提呈抗原，提供共刺激信号，产生细胞因子，与其他免疫细胞的交流以及发挥免疫调节作用。更重要的是，新近我们发现巨噬细胞能够直接介导移植器官排斥反应。目前一些免疫耐受诱导方案包括通过Mreg实现器官移植免疫耐受的目标。此外，巨噬细胞也是抑制排斥反应的潜在靶标。事实上，利用纳米生物技术制备的药物能够特异性抑制巨噬细胞，从而实现移植免疫耐受。

本文旨在探讨巨噬细胞在器官移植中的不同作用，包括巨噬细胞在排斥反应发生方面的作用及其机制、免疫调节性巨噬细胞对移植器官的保护作用以及免疫抑制药物对巨噬细胞的影响。

二、巨噬细胞在同种异基因移植器官中的募集

因缺血再灌注损伤（ischemia