药物中间体合成工艺的研究.pdfVIP

伴随着药物生产技术的发展，以中间体为原料的药物种类越来越多，促使药

物中间体行业逐步发展壮大。在药物中间体研发需求不断提高的背景下，还要制

定合理的工艺路线，保证中间体得到高效合成。因此，还应加强中间体合成工艺

研究，以便提出能够满足工业生产需求的工艺，在降低药物中间体合成成本的同

时，保证操作简便，继而使中间体生产技术得到进一步提升。

1药物中间体及研发需求

药物中间体为药物生产过程中得到的中间产品，可以作为原料、辅料等各种

材料使用。不同于一般药品，药物中间体属于化工原料或产品，无需药品生产许

可证，因此可以由化工厂生产[1]。从制药工业发展角度来看，药物中间体为关

键原料，具有较高技术密集度，同时具备较高附加值，用途也相对专一，需要实

现精细化生产。依靠高质量药物中间体，研制的新药能够得到专利保护，但配套

中间体却无需专利保护，能够增强药物研制的开放性，推动行业的进步与发展。

现阶段，常见药物中间体包含杂环化合物、手性化合物、维生素类中间体、生物

化合物等多种类型，多数拥有较高利润，促使化工企业陆续开始进行药物中间体

生产[2]。

从总体来看，多数药物中间体已经拥有成熟的合成工艺，能够进行大规模生

产。但相较于国外药物中间体，国内药物中间体附加值依然较低，在化工原料不

断涨价的情况下，产品利润空间遭到了一再压缩。面对这种局面，对药物中间体

进行研发还应从药物生产角度加强合成技术研究，使中间体研制得到加快的同时，

提出低成本、高效率的生产技术，通过技术创新为企业带来更多利润。不同于药

物中间体无专利保护，中间体合成工艺具有自主知识产权，能够运用工程技术提

高中间体生产管理水平，因此有助于推动国内药物中间体行业发展。

2药物中间体合成工艺分析

2.1合成工艺概述

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工业生产价值的合成途径称之为工艺。在选择原料不同或合成步骤顺序不同的情

况下，将得到不同的工艺路线。在新药研制期间，需要在实验室进行化学合成，

确定性质优异后进行生产工艺研究。结合生产规模需求，需要从工业化角度进行

合成工艺选择，在保证合成的药物中间体最优的同时，成本达到最低。从原料上

来看，可以将药物中间体合成工艺划分为全合成与半合成，前者是利用基本结构

天然产物进行物理处理和化学改造，得到复杂化合物。实施全合成，可以利

用简单结构化工产生进行系列物理处理和化学反应，得到复杂化合物。采用的原

料为天然产物，通常需要根据原料确定合成工艺路线。除此之外，可以根据产物

进行合成工艺选择，对目标分子进行逆向变换完成原料、试剂和反应查找，最终

得到合成策略。实际药物中间体合成需要经历多道步骤，可以采用不同合成技术。

在对原料、产物进行分析的同时，还应从工艺成本、生产效率、工艺可行性、

环境友好性等多个角度进行考量，得到适合批量生产且产品稳定的合成工艺。现

阶段，能够运用的合成工艺技术有较多，如缩合技术、定向硝化技术、膜分离技

术等，需要在掌握各种技术的基础上进行合理选用，从而完成科学工艺路线编制。

合成工艺技术

2.2.1缩合技术

采用缩合技术，就是利用两个或两个以上有机化合物分子相互作用构成新的

大分子，并对水、醇等小分子进行释放，需要利用带有活泼氢的化合物与羧基化

合物进行反应。在药物中间体合成方面，主要发生氨甲基化反应，在含活泼氢原

子化合物和甲醛、胺之间发生反应。在氢原子被-氨甲基取代的情况下，能够

生成β-氨基酮类化合物[4]。由于该物质属于Mannich碱，因此可以称之为

Mannich反应。利用该技术，可以对杂环化合物类药物中间体进行合成，如氨氯

地平、咪唑等。采用的醛可以为甲醛、芳香醛等，采用的胺可以为氨、仲胺等，

将发生酸催化和碱催化。

2.2.2定向硝化技术

在药物中间体生产方面，也可以采用定向硝化技术。具体来讲，就是利用载

体或非载体区域选择性定向硝化，达到调整苯体和方向稠环异构体比例的目标。

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能够减少污染的产生，并且使药物中间体合成成本得

到降低，因此可以满足绿色生产要求。如在扑热息痛合成方面，需要完成对氨基

苯酚中间体合成，就可以采用定向硝化技术。如将氯苯当成是原料，需要

通过硝化、酸化等操作获得中间体。将