发育毒性与致畸作用.ppt

结果评定：对孕体影响的评价指标：着床数、黄体数、平均胎体体重/窝、活胎数/窝、吸收胎数/窝、畸胎数/窝等。致畸试验第68页,共93页，2024年2月25日，星期天结果评价发育毒性的剂量-反应关系比较复杂。随着剂量增加，先出现发育迟缓，然后胚胎-胎儿死亡和畸形发生，剂量很大时可致全部死亡。试验最后应能得出受试物对母体和胚胎-胎儿各自的NOAEL和LOAEL。为了比较不同化学物的致畸强度，可计算致畸指数：致畸试验第69页,共93页，2024年2月25日，星期天致畸指数=评定标准：致畸指数在10以下不致畸；10-100为致畸；100以上为强致畸。第70页,共93页，2024年2月25日，星期天动物实验结果外推到人的问题动物实验中所见发育毒性的类型，不一定与人所产生的一样；发育毒性的所有表现（死亡、生长迟缓、结构异常和功能缺陷），与人都是有关系的，不应仅注意结构异常；人在孕期中摄入量不太小的物质，只要对实验动物产生发育毒性，就表示对人是一种潜在危害。第71页,共93页，2024年2月25日，星期天发育毒性和致畸作用试验与评价（二）流行病学研究用流行病学的方法研究环境中的生殖毒物对人群生殖、发育影响的情况，包括性质，程度以及原因。环境流行病学研究必须配合以环境化学毒物的检测和人体生物标志物的检测即分子流行病学研究。环境流行病学研究不是一般的流行病学调查，须科学设计、严格选择对象和对照，观察指标客观量化。第72页,共93页，2024年2月25日，星期天

(1)在某些罕见的病例中，可能不需要正式研究就可以识别异常出生结局的原因。(2)对老污染物或老产品只能采用回顾性或横断面调查，这类调查较难获得明确的结论。需要足够大的效应和研究人群。在出生时异常结局的发生率不能反映异常的真实比率。3.病例报告和出生缺陷监测登记对获得人类的发育毒性证据是有用的。流行病学研究第73页,共93页，2024年2月25日，星期天确认人类致畸物的标准：一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合征）的频率突然增加。缺陷的增加与某种已知的环境改变（如一种新药的广泛使用）相关联。在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产生有特征性缺陷的综合征。缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其他共同的因子。第74页,共93页，2024年2月25日，星期天致畸化学物的分类国际生命科学研究所（InternationalLifeScienceInstitute,ILSI）：根据动物试验中发育毒性的类型、严重程度和发生率，分为4级ICH人类用药危险性分类：分为5类，供临床医师参考美国FDA：根据药物对人孕体造成危害的证据，分为5类欧洲致畸物危险度分级分类标准，分5级WHO:全球化学品统一分类和标签制度（GHS）致畸指数＝母体LD50/胎体最小致畸剂量。<10一般不致畸,10~100为致畸,>100为强致畸第75页,共93页，2024年2月25日，星期天致畸化学物的分类（ILSI,1989）第76页,共93页，2024年2月25日，星期天妊娠期用药类型（ICH）A、B、C2：仅在明显需要时，妊娠期间可以使用C1：仅在如果证明可能效益与对胎儿的可能危险比较可取时，妊娠期间可以使用D：如果在妊娠期间使用，应通知病人对胎儿可能的危害X：在妊娠期间或可能妊娠的妇女中禁止使用第77页,共93页，2024年2月25日，星期天发育毒性的初筛和替代试验体外初筛试验体内初筛试验第78页,共93页，2024年2月25日，星期天体外初筛试验随着细胞、组织和器官培养技术的进步，发展了一些发育毒物体外初筛试验，建立了全胚胎培养、器官培养和细胞培养的体外试验法。这些试验方法的结果与没有母体毒性的整体动物致畸试验有较好的相关，且可严格控制实验条件，故可用这些试验作发育毒物的初筛，预测对整体动物的致畸性，发现致畸作用的靶器官，或阐明致畸机制等。第79页,共93页，2024年2月25日，星期天常见的体外初筛试验有：大鼠全胚胎培养器官培养细胞培养法体外初筛试验第80页,共93页，2024年2月25日，星期天大鼠全胚胎培养自从１９７８年首次在体外进行啮齿类动物全胚胎培养成功后，这一技术逐渐被应用于毒理学研究。用于着床后全胚胎培养的胚体正处于器官发生期，是对有毒外源物高度敏感的发育阶段，能较好的反映化学物对胚体的影响。该方法在毒理学、药理学等领域被广泛应用，但本法技术难度相对较大，费用高。第81页,共93页，2024