适应性设计随机对照临床试验.pdfVIP

随机对照临床试验作为医学研究中效应评价的金标准，为医

疗研究的进步做出了巨大贡献。传统的随机对照临床试验根据

“研究设计-执行-分析”三步走的策略进行，这种策略直观且清

晰，但缺乏必要的灵活性。与之相反，适应性设计增加了一个“审

视-调整”的循环环节，形成“研究设计-循环（执行-审视-调整）

-分析”策略，从而改善了研究的灵活性。

适应性设计是提高随机对照临床试验效率的一种手段，试验

的参与者和未来的患者均有可能受益，同时可降低成本，提高发

现真实受益干预措施的可能性。本文将重点从历史渊源、基本概

念、设计类型、设计特点、案例解读、统计分析及报告规范等方

面对适应性设计进行简要介绍。

1历史渊源

1952年，美国数理统计学家HerbertRobbins首先提出成组

序贯设计，引入适应性设计这一思想。20世纪60年代，众多统

计学家将贝叶斯方法多阶段设计引入适应性设计中。21世纪初，

人们发现生物医学研究支出的增加并没有提高药物/临床研究的

成功率。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）于2004年启动

了关键路径计划倡议，以探明可能原因并寻求解决方案，希望该

倡议能够提高制药或临床研究的效率以及成功的概率。2006年，

FDA发布了一份关键路径机会列表，以期减小生物医学新发现的

快节奏与这些发现转化为治疗的慢节奏之间的差距。这份机会列

6个方面的主题，其中就包括适应性设计。自此，适应性

设计这一临床试验设计方法获得了制药行业和学术界的广泛关

注和讨论。

为了更好地监管、指导适应性设计临床试验，不同国家的监

管部门相续发布了相关的指导文件。欧洲药品管理局于2007年

发布了反思临床试验中适应性设计的方法学问题的文件，并于

2008年和2009年与欧洲制药工业协会联合会共同组织了两次关

于“验证性试验中的适应性设计”的研讨会。2010年，FDA起草

了关于药物和生物制品的适应性设计监管文件，并于2019年正

式发布。2016年，FDA还发表了医疗器械临床研究的适应性设计

指南。我国的国家药品监督管理局药品评审中心也于2020年正

式发布了《药物临床试验适应性设计指导原则》的征求意见稿。

2基本概念

关于适应性设计的概念，不同的学者、机构有不同的定义。

2005年，杜克大学的生物统计学教授周贤忠将适应性设计定义为

一种在试验开始后允许试验程序或统计程序做适应性调整，而不

会破坏试验的有效性和完整性的设计。2006年，美国药品研究与

制造商协会将适应性设计定义为在不破坏试验的有效性和完整

性的前提下，利用积累的数据来决定如何修改研究各个方面的研

究设计。2010年2月，FDA发布的适应性设计临床试验指南草案

中，适应性设计被定义为一种允许基于对研究对象的数据分析

（通常是期中数据），对研究设计和假设的一个或多个特定方面

虽然，不同的学者、机构对适应性设计的具体定义有所差异，

不过其背后的涵义都大同小异。其中，有两点共同元素值得注意：

一是所有的调整都是计划性调整，需要事先规定；二是所有的调

整不能破坏试验的有效性和完整性。

3设计类型

适应性设计既适用于探索性临床试验，也适用于确证性临床

试验。探索性临床试验的适应性设计主要是为了确定安全的有效

剂量或剂量-反应模型，将更大比例的受试者分配到表现良好的

治疗组，减少表现不佳治疗组的参与者数量。此外，适应性设计

还可以评估比非适应性设计更大的剂量范围，从而为确证性研究

阶段选择更有效的剂量。

在确证性试验中，根据适应性设计对试验累积数据所做的分

析，对正在进行试验的未来实施步骤做出预先计划性的更改，与

此同时不降低结论的统计学效度。具体包括以下几种类型。

（1）适应性随机化。适应性随机化分为协变量适应性随机

和反应变量适应性随机。协变量适应性随机是根据试验组中