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随机对照临床试验作为医学研究中效应评价的金标准,为医
疗研究的进步做出了巨大贡献。传统的随机对照临床试验根据
“研究设计-执行-分析”三步走的策略进行,这种策略直观且清
晰,但缺乏必要的灵活性。与之相反,适应性设计增加了一个“审
视-调整”的循环环节,形成“研究设计-循环(执行-审视-调整)
-分析”策略,从而改善了研究的灵活性。
适应性设计是提高随机对照临床试验效率的一种手段,试验
的参与者和未来的患者均有可能受益,同时可降低成本,提高发
现真实受益干预措施的可能性。本文将重点从历史渊源、基本概
念、设计类型、设计特点、案例解读、统计分析及报告规范等方
面对适应性设计进行简要介绍。
1历史渊源
1952年,美国数理统计学家HerbertRobbins首先提出成组
序贯设计,引入适应性设计这一思想。20世纪60年代,众多统
计学家将贝叶斯方法多阶段设计引入适应性设计中。21世纪初,
人们发现生物医学研究支出的增加并没有提高药物/临床研究的
成功率。因此,美国食品药品监督管理局(FDA)于2004年启动
了关键路径计划倡议,以探明可能原因并寻求解决方案,希望该
倡议能够提高制药或临床研究的效率以及成功的概率。2006年,
FDA发布了一份关键路径机会列表,以期减小生物医学新发现的
快节奏与这些发现转化为治疗的慢节奏之间的差距。这份机会列
6个方面的主题,其中就包括适应性设计。自此,适应性
设计这一临床试验设计方法获得了制药行业和学术界的广泛关
注和讨论。
为了更好地监管、指导适应性设计临床试验,不同国家的监
管部门相续发布了相关的指导文件。欧洲药品管理局于2007年
发布了反思临床试验中适应性设计的方法学问题的文件,并于
2008年和2009年与欧洲制药工业协会联合会共同组织了两次关
于“验证性试验中的适应性设计”的研讨会。2010年,FDA起草
了关于药物和生物制品的适应性设计监管文件,并于2019年正
式发布。2016年,FDA还发表了医疗器械临床研究的适应性设计
指南。我国的国家药品监督管理局药品评审中心也于2020年正
式发布了《药物临床试验适应性设计指导原则》的征求意见稿。
2基本概念
关于适应性设计的概念,不同的学者、机构有不同的定义。
2005年,杜克大学的生物统计学教授周贤忠将适应性设计定义为
一种在试验开始后允许试验程序或统计程序做适应性调整,而不
会破坏试验的有效性和完整性的设计。2006年,美国药品研究与
制造商协会将适应性设计定义为在不破坏试验的有效性和完整
性的前提下,利用积累的数据来决定如何修改研究各个方面的研
究设计。2010年2月,FDA发布的适应性设计临床试验指南草案
中,适应性设计被定义为一种允许基于对研究对象的数据分析
(通常是期中数据),对研究设计和假设的一个或多个特定方面
虽然,不同的学者、机构对适应性设计的具体定义有所差异,
不过其背后的涵义都大同小异。其中,有两点共同元素值得注意:
一是所有的调整都是计划性调整,需要事先规定;二是所有的调
整不能破坏试验的有效性和完整性。
3设计类型
适应性设计既适用于探索性临床试验,也适用于确证性临床
试验。探索性临床试验的适应性设计主要是为了确定安全的有效
剂量或剂量-反应模型,将更大比例的受试者分配到表现良好的
治疗组,减少表现不佳治疗组的参与者数量。此外,适应性设计
还可以评估比非适应性设计更大的剂量范围,从而为确证性研究
阶段选择更有效的剂量。
在确证性试验中,根据适应性设计对试验累积数据所做的分
析,对正在进行试验的未来实施步骤做出预先计划性的更改,与
此同时不降低结论的统计学效度。具体包括以下几种类型。
(1)适应性随机化。适应性随机化分为协变量适应性随机
和反应变量适应性随机。协变量适应性随机是根据试验组中
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