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利血平的合成路线

利福平的简介

利福平:〔别名：甲哌利福霉素、力复平、利米定)

化学名:3-[[(4-甲基-1-哌嗪基〕亚氨基]甲基]-利福霉素

化学式：

分子式:CHNO

334029

分子量:608.68

英文名:Rifampicin

主要用途:广泛用于轻度和中度高血压的治疗;降血压及安定药。也有用于精

神病性躁狂病症。

基于E环策略的全合成

1、以Diels-Alder缩合为关键反响的Woodward路线

在利血平构造被说明一年后，Woodward等就完成了其首次全合成，他们以

l，4-对苯二醒(l)和戊二烯酸(2)为起始原料(sehemel)，经Diels-Alder缩合反响

得到具有顺式稠合双环构造的加成物3，再经选择性复原、环氧化、分子内醋化

和Meoein-Potmdorf-veriey复原,建立了3，5-氧桥和五环内醋，得到了不饱和酯

7，其中所需的C-R立体构型得以确立，接下来在2位立体选择性地引入甲氧基，

3

这样就完成了E环五个相邻手性中心的构建。然后通过NBS溴代、氧化、脱溴

和3，5-醚桥键断裂得到不饱和酮酸11，接下来经酯化、双羟化和高碘酸氧化断

裂将E环所需官能团逐一展现，得到关键手性砌块醛酯13，与6-甲氧基色胺通

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过Bischler-NaPieralski环化偶合构建了稠合的五环构造，再经复原亚胺离子得17，

此时C位处于α构型，而非利血平构造中的β构型，Woodward通过将C-16，C-18

3

位内酯化的方法增加环内*力将C位构型扭转为非稳定的β构型，从而建立了利血

3

平构造中所有的六个手性中心，接下来的酯化、(+)-樟脑磺酸拆分完成了利血

平的全合成。

缺点：尽管Wbodward路线被视为有机合成的极高成就，但其

仍存在一些薄弱环节，如:(1)通过繁琐的内醋化来完成3位立体构型的转变；(2)18

位乙酸酷在最后阶段才转化为所需的三甲氧苯甲酸酷；(3)在全合成的最后才进

展拆分。对于这些缺点，后来的研究者们作出了许多改良，有的将拆分步骤放在

合成的最初阶段，拆分试剂有麻黄碱、奎宁、辛可尼丁、番木鳖碱等，有的改良

了中间体的复原方法，其中法国化学家Velluz的改良最为成功，并实现了工业

应用。

2、以deMayo反响构建E环的Pearlman路线

在Woodward开拓性合成20年后，Pearlman报道了利用新奇的deMayo反

响来构建E环前体的利血平的第二条全合成路线(Scheme2)，该路线以1，4-二

氢苯甲酸21为起始原料，经环氧化、开环、内酯化、甲基醚化、内酯开环得羟基

酯25，其中利血平C16，C17，C18位的立体构型和所需官能团己得以建立，接下

来与顺式丙烯酸内酯26缩合得到一对非对映异构体27和28，其中endo-27在光照

下发生[2+2]环加成反响生成29，接下来断裂缩醛键、分子内酯化和

Baeyer-vinager氧化得β-乙酞环丁烷酯31，在酸性甲醇中发生Aldol-内酯开环

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反响得具有利血平所需五个手性中心和官能团的缩醛32，经酯化得关键手性砌块

33，33可经过与Woodward路线中相似的步骤得到利血平。

该路线虽总收率低于1%，但由于原料价廉易得，中间体别离容易，仍不失为一

个实用的合成路线。

3、以双Michael加成为关键反响的Stork路线

Stork于1989年报道了(-)-利血平的第一条立体专一性全合成路线，