仿制药一致性评价是否应这样开展谢沐风课件.ppt

（三）溶出度（这是针对原研制剂溶出行为）口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典2015版附录通则（0931）方法1（篮法），转速为每分钟100转,或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少），在溶出介质：（1）0.1mol/LHCl或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。国家局2016年5月19日颁布《人体生物等效性试验豁免指导原则》2.无法豁免BE试验的品种依然采用溶出度评价手段!!!因为：做好溶出，便可保证BE试验至少90%成功率！关键是找到“最能代表原研制剂内在优良品质呈现于外在的那几条关键性溶出曲线”，这就是本人在日本学得的精髓和核心。第一步：国家负责剖析“参比制剂多条特征溶出曲线”，因为这是“标杆”。顶层设计如下：第二步：如既有品种体外溶出行为与参比制剂不一致，企业开展“二次开发——改处方、改工艺”。国家给予企业约一年时间。企业可任意更改、只要最终溶出行为一致即视为通过！（仅对辅料有要求…）顶层设计如下：第三步：改不到溶出一致，企业两个选择：放弃文号或自我挑战BE试验，但此时的受试者需根据实际情况、酌情考虑。顶层设计如下：制药行业的高科技在哪里？两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?仿制药研发瓶颈在哪里？懂研发才能会评价！疗效的优劣体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同制剂的优劣核心(1)原料药不是药；(2)工业制剂学才是本行业的高科技消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解溶液溶出进入血液循环在美国FDA1997年颁布的《口服速释制剂体外溶出度试验指导原则》中有如下描述：药物进入血液循环有以下三因素决定：1)主成分从药片中释放出来（决定性）2)主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性）3)主成分在胃肠道的渗透性（非决定性）由于药物在体内的血药浓度变化与主成分的溶出速率密切相关，所以体外溶出度试验可很大程度上模拟与预测药物在体内的吸收行为。影响药物吸收的因素、均可通过体外溶出度的试验特征表观出来（如下表）。所以说，理论上科学设计的体外溶出度试验法是完全可以评价制剂生物等效的.因素体外体现指标药物因素油水分配系数和结构溶出度药物的溶解速率溶出速度pKa与pH在不同pH介质中的溶出速率药物的稳定性溶出总值生理因素胃肠液的成分和性质胃液、肠液、不同pH值缓冲液胃排空速率溶出时间肠内运行情况溶出时间胃肠蠕动强度转速只有溶出度/释放度才是☆这里所指的溶出度/释放度系指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。

☆该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”原研制剂所具有的多条特征溶出曲线★是该品种的“指纹图谱”。★是原研制剂的“一根筋”！将其提炼出来、仿制制剂研发便可做到“知己知彼、百战不殆”、并具有事半功倍效果。通过体外溶出行为一致性的追求，可使仿制制剂品质无限趋近原研制剂，从而实现临床上的全面替代、而非山寨。●体外一致→体内多数一致、BE试验成功率高

何谓“体外一致”？

●如何提高BE试验成功率？

不可能试验1个处方、进行1次预BE。第一层理解：那么，原研制剂什么样的溶出曲线才是

(1)有区分力、(2)有体内外相关性呢？如去验证，对于仿制药企业将劳民伤财。请相信日本国家层面专家的专业水准！本人回国后已验证了13年。根据制剂难度，主要有以下五大类：(1)难溶性药物（至少4条曲线）(2)肠溶制剂（至少6条曲线）(3)缓控释制剂（至少9条曲线）(4)pH值依赖性制剂（至少5条曲线）(5)治疗窗狭窄制剂（至少8条曲线）[详见本人文章或讲义……]★有区分力的溶出度具体试验条件请参阅PMDA网站（）上的每一个仿制药研发概述（IF文件）；且“从来不抠杂质，只抠溶出”，哈哈~~价值连城的资料——日本药审中心(PMDA)网站上的IF文件发达国家向非发达国家

“发射的三枚烟雾弹”第一枚“烟雾弹”：溶出度既有公开的质量标准很多均采用高转速或高浓度表面活性剂或高溶解性介质等没有区分力的溶出度试