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JAK-STAT信号传导通路

主要内容

1.信号转导概述

信号转导就是各类信号包括分子信号或外源刺激信号等通过细胞膜或细胞内信使分子介导，最终引起核内靶基因表达改变的过程。

细胞信号转导过程发生障碍或异常，必然会导致细胞生长﹑增殖﹑分化﹑代谢﹑调亡等一系列生物学异常，从而引起各种疾病甚至肿瘤发生。随着肿瘤分子生物学的进展，对肿瘤分子水平认识的逐步深入，细胞内信号转导已成为普遍关注的生物学问题。

2.JAK-STAT信号通路简介

JAK-STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

该通路已在粘液菌、蠕虫、鸟类和脊椎动物中被发现，尚未在真菌和植物中被发现。

此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。

2.1酪氨酸激酶相关受体

许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。

这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点，受体与配体结合后，通过与之结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的传递。

2.2JAK蛋白酪氨酸激酶

JAK蛋白酪氨酸激酶家族共包括4个成员:JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2,它们大小各异,分子量在120kD～140kD之间。它们在结构上有7个同源结构域，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。

JAK是一类非跨膜型的酪氨酸激酶，只有催化结构域而没有SH2。JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。

2.3STAT

STAT被称为“信号转导子和转录激活子”，它在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。

STAT家族包括7个结构和功能相关的蛋白STAT1﹑STAT2﹑STAT3﹑STAT4﹑STAT5a和STAT5b及STAT6。

哺乳动物的STAT1--STAT6分子量在84KD～113KD之间。在结构上可分为以下几个功能区段:①N端的保守序列②中部的DNA结合区③类SH3样结构域④SH2结构域⑤C端的转录激活区。

其中最保守也是对其功能最重要的区段即是SH2结构域。这个核心序列中的Arg(R)残基可直接结合另一分子上的磷酸酪氨酸残基从而介导两个分子之间的连接。SH2结构域的C端存在有一个位置保守的Tyr残基,它可在上级信号蛋白分子的作用下发生磷酸化反应。

3.1JAK-STAT信号通路激活机制

Figure1.

DSAaronson,CMHorvathScience2002;296:1653-1655

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3.2JAK-STAT通路的负调控

JAK-STAT通路的过度活化会导致靶细胞的生物学功能异常活跃，往往会对机体造成严重伤害，因此，JAK-STAT通路的负调控对维持机体的稳定性起着重要的作用。至今已发现至少有三种蛋白分子相互协同，负调控JAK-STAT信号通路。

3.2JAK-STAT通路的负调控

1）SOCS（细胞因子信号转导抑制蛋白）：可直接通过其SH2功能区与JAK酪氨酸激酶区结合，抑制其酪氨酸激酶活性。细胞因子信号在传入的同时，又通过JAK-STAT通路诱导SOCS基因的表达，其表达产物又反过来负调控细胞因子的信号转导，构成一负反馈环路。

2）PIAS（激活的STATs蛋白抑制剂）：可直接与磷酸化的STAT二聚体结合，阻止STATs与DNA的相互作用。

3）磷酸酪氨酸磷酸酶：能使活化的JAK脱磷酸化。

4.JAK-STAT通路与肿瘤

STAT参与调控细胞的生长、分化和凋亡。在正常生理状态下，STAT的激活是短暂而且受到严格调控的，然而在许多人类的肿瘤中都发现JAK-STAT信号通路的异常激活。

在结肠癌组织中发现JAK3和STAT3被持续性激活。

乳腺癌敏感基因能与此通路中的JAK1、JAK2和STAT3发生相互作用并调节其表达，说明该通路与乳腺癌的进展有关。

几乎在所有的头颈部肿瘤中都发现，STAT3异常的活化。在多种骨髓瘤中，STAT3也持续处于激活状态。

在肝细胞性肝癌组织中，JAK1和STAT3蛋白表达明显增强。

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