化学制药工艺学课件(郑州大学).pptVIP

化学制药工艺学例如酯化反应的历程:?-?+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化反应就难于进行。化学制药工艺学Lewis酸催化剂有AlCl3，FeCl3，BF3，ZnCl2等。若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。化学制药工艺学在醇醛缩合反应中含有?-氢原子的醛或酮类。在碱地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀碱溶液中，由于碱地催化作用，使一个?-氢原子从醛分子中以质子的形式分离出来，形成碳阴离子，然后与另一醛分子结合生成醇醛。没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。化学制药工艺学常用酸性催化剂有无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。卤化物作为Lewis酸类催化剂，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（无水条件）碱性催化剂有：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱酸的强碱盐类、有机碱、醇钠、和金属有机化合物。强酸型阳离子交换树脂（固体酸）强碱型阴离子交换树脂（固体碱）化学制药工艺学六、原料、中间体的质量控制1、由于原料或中间体含量的变化，若按原配比投料，就会造成原料的配比不符合要求，从而影响中间体或产品的质量或收率。2、由于原料或中间体所含杂质或水分超过限量，致使反应异常或影响收率。3、由于副反应的存在，许多有机反应往往有两个或两个以上的反应同时进行，生成的副产物混杂在主产物中，致使产品质量不合格，有时需要反复精制，才能合格。化学制药工艺学化学制药工艺学七、反应终点的控制反应终点的控制，主要是控制主反应的完成，测定反应系统中是否尚有未反应的原料（或试剂）存在；或其残存量是否达到一定的限度。化学方法：薄层色谱、气相色谱、液相色谱物理方法：测定其显色、沉淀、酸碱度等。也可根据化学反应现象、反应变化情况、以及反应生成物的物理性质（比重、溶解度、结晶形态等）来判定。化学制药工艺学七、设备因素和设备材质传热、传质以及化学反应过程受到流动的型式和状况的影响。设备的材质与腐蚀性化学制药工艺学八、原辅材料规格的过渡试验九、反应条件极限试验十、原辅材料、中间体及新产品质量的分析方法研究十一、反应后处理方法研究化学制药工艺学第二节中试放大与生产工艺规程中试放大的目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。中试放大的方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。化学制药工艺学经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）化学制药工艺学一、中试放大1、生产工艺路线的复审一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。如：硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。化学制药工艺学2、设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。化学制药工艺学3、搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。化学制药工艺学4.反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中