药物化学抗肿瘤药.2021完整版精品.pptVIP

药物化学抗肿瘤药;吉林大学药学院

药物化学教研室;★肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持续性生长。;致癌

因素;;;;抗肿瘤药的分类;;细胞增殖周期及药物作用示意图;细胞周期非特异性药物

可杀灭各期细胞

作用快、强

剂量反应曲线接近直线;

1.破坏DNA结构和功能的药物

2.干扰核酸生物合成的药物

3.嵌入DNA干扰转录RNA的药物

4.影响蛋白质合成的药物

5.影响体内激素平衡的药物

;三、按作用原理和来源分类;第一节生物烷化剂

（BioalkylatingAgents）;作用机制;按化学结构分类;1.1氮芥类生物烷化剂

（Nitrogenmustards）;◆1935年，合成氮芥。

◆氮芥类是β-氯乙胺类化合物的总称。

;氮芥类药物作用机制I;氮芥类药物作用机制II;氮芥类药物的化学合成途径;氮芥类生物烷化剂的代表药物;结构和命名;理化性质;临床用途;

为了提高氮芥类药物的选择性，降低毒副作

用，试验并研究了多种方法。;②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。;③将氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺(cyclophosphamide)是目前广泛应用的氮芥类药物。;生物烷化剂;N，N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-

oxazaphosphorin-2-amine-2-oxidemonohydrate;合成路线;稳定性：

水溶液（2%）在pH4.0~6.0时，磷酰氨基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用。;环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后经肝脏活化发挥作用。;开环的醛基化合物;临床用途;◆在环磷酰胺的基础上，将环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上得到异环磷酰胺。

◆异环磷酰胺也是前药，体外无活性，需在体内经代谢活化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺相似。;药物化学;1.2乙撑亚胺类生物烷化剂

（aziridines）;◆塞替派（thiotepa）在体内代谢成替派(tepa)而发挥作用，可以把塞替派看成是替派的前药。临床??于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和消化道癌等。;1.3甲磺酸酯及多元醇衍生物

（methanesulfonatesandhexitolderivatives）;结构和命名;理化性质;作用机制;◆临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会脱去卤化氢形成双环氧化合物而产生烷化作用。如二溴甘露醇(dibromomannitol，DBM)、二溴卫矛醇(dibromodul-cilol，DAG)等。

;1.4亚硝基脲类（nitrosoureas）;◆N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH条件下发生分解，生成亲核试剂，破坏DNA的结构。

;卡氮芥,BCNU;亚硝基脲类药物的合成;达卡巴嗪;小结：;三、按作用原理和来源分类;抗肿瘤金属铂配合物

（platinumcoordinationcomplexes）;◆1961年，物理学家罗森保无意中将细菌培养液放入装有铂电极的电场中，发现细菌发生很大的变化。从而进行进一步探索，发现了顺铂的生物学作用。;代表药物：顺铂（cisplatin）;理化性质;2、加热至270℃，熔融，分解成金属铂；

3、水溶液不稳定：;作用机理;合成路线;临床用途;卡铂;三、按作用原理和来源分类;抗代谢药的定义;◆抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2。这种改变应用了电子等排原理。

◆抗代谢物为细胞周期特异性药物，主要抑制细胞DNA的合成，作用于S期；有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。;分类按作用原理进行分类;2.1抗嘧啶药

嘧啶拮抗剂（PyrimidineAntimetabolites）;一、尿嘧啶衍生物;结构和命名;理化性质;作用机制;抗代谢药物;◆顺铂(顺氯氨铂，cisplatin)是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药。

长春新碱、平阳霉素的骨髓抑制作用少。

2、胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷

◆作用于细胞周期的S期，临床用于治疗急性粒细胞白血病。

◆抗代谢物为细胞周期特