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药用辅料制备注射用脂质体的磷脂的技术要求

来源：2006年CDE电子刊物：张明平（审评四部七室）

前言

脂质体(Liposomes)是将药物包封入类脂质双分子层中而形成的

一种超微型球状载体。作为药物载体使用的脂质体其成膜材料主要是

一些天然或合成的脂质(磷脂和固醇等)[1],常用的天然膜材有卵磷脂

(Lecithin,Eggphospholipid)、豆磷脂、胆固醇、角甾醇等,合成膜材

有二肉豆蔻酰卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油等。影响脂质体膜稳定

性的重要因素中，主要与磷脂相关的性质为“相变温度”和“电荷”，

主要与工艺有关的是“粒径”；以及所载药物的物理和化学特性，外

界温度、所处环境pH、离子强度等。本文通过分析注射用脂质体的理

化性质，提出了注射用磷脂的一些质控要点。

磷脂概况

磷脂作为构成脂质体的基本材料，对脂质体的理化性质有决定性

的影响。磷脂是含磷酸根的脂类物质的总称[2][3]。按结构可分为含甘

油的甘油磷脂和含鞘氨醇的鞘磷脂两大类。鞘磷脂（SM）的分子结构

中有酰胺键，在双分子膜中能形成氢键带，使形成的脂质体更加稳定，

故国外脂质体产品的趋势是使用鞘磷脂代替甘油磷脂。但目前国内尚

未有药用鞘磷脂产品上市。

甘油磷脂通常也称为“卵磷脂”（Lecithin），最早（1850年）

用于命名从蛋黄中分离得到的一种物质（实际上不是单一成分）；因

此，“卵磷脂”（Lecithin）是一个多义词，广义为磷脂的俗称，也可

作为大豆磷脂的俗称，其成分可能包括有磷脂酰胆碱(PC)、脑磷脂

(PE)、肌醇磷脂(PI)、丝氨酸磷脂(PS)、甘油（PG）和磷脂酸(PA)等。

其狭义只指磷脂酰胆碱。其结构式如下图所示。

由图可见分子中在甘油桥中1－C和2－C与一对疏水的脂肪链经

酯键连接。天然来源的PC的两条脂肪链在长度和饱和度上是不同的。

通常植物来源的磷脂含较多不饱和脂肪酸，易被氧化；动物来源的磷

脂饱和脂肪酸含量较高，不易氧化；且磷脂中的PS、PG、PA均带负

电荷，其余为电中性。溶血磷脂（Lyso－PC）是我们重点关注的一类

具有安全性隐患的物质；它是由PC经过水解，失去两条脂肪链中的某

一条得到的。

磷脂的物理性质

每一种磷脂都有一个从有序的胶态(固态)转变为液晶相的温度，

称为相变温度(Tc)。温度超过磷脂的Tc，磷脂脂肪酰链伸缩、弯曲、

弯扭和侧向运动加速,膜结构处于“流体态”和“液晶态”，双分子膜

从原来的紧密排列状态开始紊乱，膜刚性和膜厚度降低，膜通透性增

加，包封内容物渗漏加剧。

因此相变温度是磷脂最重要的一个理化性质。测量相变温度的经

典方法是差示扫描量热法（DSC），但要注意测量结果与升温速率有

关；随着升温速率的增加，吸热峰将向高温侧移动。不同磷脂的Tc差

异很大[5]，影响磷脂Tc的因素一般认为是磷脂分子的链长、饱和度、

头部基团（亲水或亲油基团）和一些二价离子。而不同的磷脂构成，

Tc的变化也是不同的。而且由于载药脂质体是由多种成分组成,因此其

相变较单一成分的磷脂复杂得多。

而我们更关注的是脂质体双分子膜作为一个整体所表现出的相变

温度情况。当制备脂质体时应控制温度高于Tc，以便药物进入脂质体

包裹起来；而平时存储过程中，应注意保持温度低于Tc，以减少药物

的泄漏。

电荷也是影响脂质体包封率和稳定性的重要因素。通常与磷脂膜

带有相反电荷的药物离子具有较高的包封率；而相同电荷的药物离子

则包封率较低，易渗漏。而脂质体的聚集度则与其Zeta电位和电阻有

关。

制备脂质体的磷脂按其所带电荷不同分为负电荷(酸性)磷脂、正

电荷磷脂和中性磷脂。但同样我们关注的是脂质体双分子膜作为一个

整体所表现出的电荷情况。而脂质体的相变温度和电荷除了受到磷脂

的相变温度和电荷情况影响外，还受到