布洛芬生产工艺探索.docx

关于布洛芬生产工艺原理的分析

一、概述

布洛芬〔Ibuprofen，Brufen〕的化学名称为2-〔4-异丁基苯基〕丙酸。化学构造式如下：

CH

OH 3

CH

O 3

CH

3

〔C13H18O2=206.28)

本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味，几乎不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂中，熔点74.5~77.5℃。

本品是一种非甾体消炎镇痛药，其消炎、镇痛、解热作用比阿司匹林大16~32倍。与一般消炎镇痛药相比，本品作用强而副作用较小，对肝、肾以及造血系统无明显副作用，特别是对胃肠道的副作用很小，这是本品的优势。

本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、神经炎、咽喉炎和支气管炎等。

二、合成路线

合成的根本要求：产品的高质量和高收率，同时，为了适应我国的医药工业，原料必需简洁得到

下面对几种合成路线做一下介绍。

1、以异丁苯为原料的合成

①用乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反响生

成布洛芬〔故又称一步法〕：

HC

HC3

HC

3

3

O

S

+

O

3

CHOH

CH

OH

O

CH3

AlCl

3 CH

3

HO O

但此法简洁产生异构体，大量的异构体会使产品的质量和收率大大降低。不符合医药工业的精神，因此很快被各国抛弃。

②格式试剂合成法用异丁苯衍生物做材料，用格氏试剂反响合成布洛芬。

Cl

〔CH〕

O,THF,N

HC CH +

2 6 2 2

Mg

3 3

CH

3

CHOHOCH

CH

OH

O

CH3

CO

n-CH

6 14

3

HC MgCH 2

3 3

3CH CH

3

3

收率88.5%

可以看出本产品收率较高，但需要留意的一点是，此方法用到了格氏试剂，所以生产本钱急剧上升。而且此生产路线条件要求严苛，大多数原料需要自制，不符合我国化学工业的根本状况。而且，流程中用到的乙醚属易燃易爆物品，不适宜大规模工业化生产。

③本法以对异丁基苯乙腈为中间体，再经过甲基化、水解得布洛芬。

HC3CH

HC

3

CH

3

3

氯甲基化

HCHO,HCl,AlCl

3

3

氰化

NaCN

CH3CH Cl

CH

3

CH33 H

CH

3

3

甲基化 水解

CH

3

N 〔CH〕SO,NaOH,TEBA

H+orOH-

3 4

H

N

虽然此法较上个流程相比原料的价格相对较低，本钱略低，但是本路线需经过氯甲基化、氰化两个步骤，而这两个步骤使用的原料均有毒性〔氯甲基化有甲醛、氯化氢，氰化有氰化物〕，故操作要求较高，且存在设备腐蚀和“三废”的处理问题。目前解决的方法是：利用相转移催化剂，让甲基化在较为便利的条件下进展。

④缩水甘油酸酯法〔目前国内承受的合成路线〕

异丁苯与乙酰氯经付—克酰化反响得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens〔达金〕缩合反响，生成物经碱水解、酸中和、脱羧反响得异丁基苯丙醛，最终将其转化〔氧化或肟水解〕得到布洛芬。

3CH

3

CH3H

CH

3

3

HC

3

O 酰化

+

HC Cl O

3

缩合

3ClChCOOCH(CH) HC

3

AlCl

3

CH

3

OCHH

O

CH

HC

3

3

3

2

(CH)

32

32

CHONa

水解

O CH

3 NaOH

O

OCHH

O

CH

HC

3

3

3

CH3CHH

CH

3

CH

3

Na 中和，脱羧

O

O HCl 3

O

以上是合成布洛芬的中间体2-〔4-异丁苯基〕丙醛的方法。

此法到目前来看，步骤较多，工艺过程中的个别环节扩大生产存在肯定困难。比方，合成中间体异丁基丙醛，反响中需要过量的异丙醇钠。制取它假设用金属钠，则存在安全问题，假设是用氢氧化钠，反响周期会变得很长，甚至到达6小时。

接下来是将2-〔4-异丁苯基〕丙醛转化成布洛芬的两种方法：Ⅰ.氧化法

用氧化剂将其氧化：

CH3CHH

CH

3

CH

3

CHOH

CH

OH

CH

O

3

·NaCrO HO 3

·

3 2 2 7 2 2

HSO

O 2 4

CH

3

氧化剂可以选用硝酸银、亚氯酸钠—过氧化氢、重铬酸钠—硫酸—水等，但是无论选择什么氧化剂，都不同程度地存在原料消耗大、本钱高〔比方，都知道硝酸银很贵，还有，亚氯酸钠不好弄〕、收率低、质量差、“三废”多〔尤其是重铬酸钠，假设掌握不好物料用量，则会产生大量剩余的Cr〔Ⅵ〕盐，假设随便排放会对环境造成巨大破坏，需交专业处理公司处理，本钱较高〕。

Ⅱ.相比较，醛肟法则表现出更多的优越性：

醛肟法的每一步，原料都比较简洁获得，反响条件比较温顺，收率相对较高，同时产生的“三废”也较少。

CH3H