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阿莫西林工艺开发报告

产品开发理由

阿莫西林(Amoxicillin)是葛兰素史克研制开发的半合成青霉素，作为第二代青霉素的主要品种，能抑制细菌细胞壁的合成，使之迅速变为球形而破裂溶解。由于杀菌力强，毒性小，目前作为一线抗生素在临床上广泛应用。

阿莫西林的合成方法主要有化学合成法和酶法。目前大部分国家采用的是化学合成工艺。它以6-APA和羟邓盐为基本原料，经过（羟邓盐）混合酸酐反应、

（6-APA）溶解反应、缩合反应、水解反应、结晶反应得到阿莫西林。

该法需要用到较多的有机化学物质(如：溶剂二氯甲烷、吡啶、二甲苯胺等)，且反应条件苛刻，如需无水条件，反应温度低(有的需低至-400C)，反应步骤多，产生大量的三废需处理,对环境造成极大的污染。

阿莫西林酶法合成工艺是以6-APA与D-对羟基苯甘氨酸为基本原料，经过

（D-对羟基苯甘氨酸）酯化反应、缩合反应得到阿莫西林。

阿莫西林酶法合成工艺，反应流程短，步骤少，反应条件温和，减少了危险化学原料的使用，生产过程中带进成品的杂质少，产品质量优越，并且生产能实现固化酶的回收和重复利用，提高了生产中能源和原材料的使用效率，减少了三废的排放，环境污染小，有利于节能环保，适合工业化生产。

荷兰帝斯曼公司最早将阿莫西林的酶法合成工艺应用到工业化生产中。我公司的阿莫西林原料药是国内首个以酶法工艺生产并获得注册批件的产品。阿莫西林酶法生产工艺由我公司自主研发，工艺中所用青霉素G酰基转移酶由印度FBL公司提供。经过大量的小试实验，最终确定了目前的成熟工艺。将此工艺进行了三批中试放大试验，产品质量达到预期水平。生产车间生产的三批产品进行工艺验证，表明产品的工艺稳定，质量可控，产品的稳定性好，收率高。

在进行质量研究时，我们不仅和国内化学法生产的阿莫西林进行了质量对比研究，也和DMS生产的酶法阿莫西林做了质量对比研究。此外还与葛兰素史克公司生产的阿莫西林胶囊做了质量对比研究。结果表明，我公司采用酶法生产的阿莫西林，质量优于化学法生产的阿莫西林，杂质种类和数量与DMS公司酶法合成的阿莫西林基本一致，残存蛋白及杂质谱与DMS公司产品相当。

产品名称

通用名称：阿莫西林三水酸

英文名称：AmoxicillinTrihydrate

汉语拼音：amoxilin

中文化学名称:（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）-（-）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物

英文化学名称：（2S，5R，6R）-6-[[(6R)-Amino(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3，3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacidtrihydrate

CAS登记号：61336-70-7

分子式：C16H19N3O5S,3H2O

分子量：419.4结构式：

专利情况

阿莫西林的酶法合成工艺最先由荷兰DSM公司应用于工业化生产，产品于2002年上市。经过对相关领域的专利和可能存在的行政保护信息的检索，未发现本公司原料药产品的生产和销售存在侵犯本国国内、欧盟和美国已授权或已公开的专利和行政保护内容的风险。

物料来源：

我公司所采用的酶法阿莫西林合成生产工艺所用的起始物料为6-APA和D-对羟基苯甘氨酸，其它物料还有青霉素G酰基转移酶、丙酮、氯化亚砜、甲醇、、氨水、盐酸和乙二胺四乙酸二钠等。

起始物料：6-APA和D-对羟基苯甘氨酸。

6-APA

生产公司：联邦制药（内蒙古）有限公司。生产能力：10000吨/年

生产工艺流程图：

石英沙孢子小米孢子

石英沙孢子

小米孢子

种子培养

发酵培养

甲醛

过滤

滤液

稀硫酸、破乳剂、乙酸丁酯

提取

BA液

水洗

水洗BA液

活性炭

脱色

脱色BA液

碳酸钾

抽提

脱酯

脱酯RB液

酰化酶

裂解

裂解液

盐酸、乙酸丁酯、正丁醇

萃取

水解液

氨水

结晶

结晶液

洗涤、干燥

取样检验

包装

3

RB液

RB液

入库

D-对羟基苯甘氨酸

生产公司：联邦制药（内蒙古）有限公司。生产能力：10000吨/年

生产工艺流程图：

温度

温度

冷冻管

温度、湿度

一代斜面

温度、湿度

二代斜面

温度、湿度

★摇瓶

*OD、pH、无菌

温度、空气流量、压力

一级种子罐

OD、糖残留、无菌

一级种子液

温度、空气流量、压力

二级种子罐

OD、糖残留、无菌

二级种子液

温度、空气流量、压力

★发酵罐

*OD、酶活、糖残留、无菌

发酵液

絮凝剂、液碱、苯海因

4

生物提取剂、盐酸、液碱饮用水、液碱、硅藻土、活性炭

生