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化学药品制剂处方及工艺研究
申报资料技术要求及案例分析
李眉
中国医学科学院医药生物技术研究所;(一)概述;;;;(二)处方研究资料撰写基本要求和评价关键点
;;重点关注:;1.剂型选择要有依据
;;;;药品理化性质、稳定性
和生物学性质
;对于易溶于水药品,能够制成各种固体或液体剂型,适合于各种给药路径。
当前认为不合理改剂型:
---溶解性很好药品,制成份散片
---溶解性很好药品,制成混悬剂或干混悬剂
---溶解性很好药品制成软胶囊
;;实例1.水溶性药品
分散片或软胶囊;
;
实例2:为将难溶性药品制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性作法:
;;对胃肠中酸碱环境不稳定
首过性代谢问题
化学稳定性
物理稳定性:如乳剂,混悬剂
生物稳定性
配伍问题(复方、辅料);;实例1:穿琥宁由粉针剂
大输液;实例2:盐酸多巴胺
葡萄糖注射液
分子中氨基与葡萄糖醛基,在高温条件下发生缩合反应;
大输液高温灭菌可加速缩合反应,生产过程中为降低相关物质含量,采取降低灭菌条件则可能带来安全性隐患。;实例3:阿法骨化醇
口服溶液剂;药品生物学性质
;;实例.大环内酯类抗生素
肠溶制剂;;;实例:;;实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数比较;(2)临床治疗需要;;实例1:酒石酸美托洛尔小针
大输液;实例2.苯海拉明+布洛芬
缓释胶囊;;;(3)临床用药安全性与顺应性
;用药顺应性;实例1:利巴韦林口腔崩解片;;;;;实例2:罗格列酮
依替膦酸罗格列酮胶囊;实例3:解热镇痛药及抗生素
口腔崩解片;(4)工业化生产可行性;灭菌安全相关药害事件;注射剂详细剂型选择标准
无菌确保水平
杂质控制水平
工业生产可行性
临床使用方便性
选择最优剂型;
无菌确保水平详细考虑
(1)首先要考虑被选剂型可采取灭菌工艺无菌确保水平高低。标准上首选剂型应能采取终端灭菌工艺(F0≥8),以确保SAL≤10-6。
大,小容量注射剂;(2)对于有充分依据证实不宜采取终端灭菌工艺(F0≥8)且临床必需注射给药品种,可考虑选择采取无菌生产工艺剂型。
粉针剂或部分小容量注射剂;改变上市产品剂型(粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂交换)标准之一:无菌确保水平不能降低。
剂型选择
-----应以尽可能安全为标准,对同一主药,应选择无菌确保水平高剂型。
;2.辅料筛选要优化
;重点考虑原因:;(1)辅料起源规范性;;《药用原辅材料立案管理要求》
正在起草中;(2)辅料使用安全性;化学药品技术标准
----国食药监注[]271号;注射剂:
因为注射剂直接静脉给药,对辅料要求比口服制剂严格得多。
在注射剂处方筛选中,考查主药与辅料是否存在相互作用,亲密关注辅料可能造成不良反应,即辅料本身安全性。
所用辅料必须符合注射要求。应结合详细药品适应症,了解使用方法用量、治疗周期,充分考虑辅料用量依据。
;注射剂选取辅料基本标准
?符合注射用要求
?在可满足需要前提下,注射剂所用辅料种类及用量应尽可能少。
?尽可能采取注射剂惯用辅料。
采取已同意上市注射用辅料,需提供起源及质量控制详细资料
;当前注射剂药用辅料使用
需要注意问题;实例1:伊曲康唑注射液;静脉注射安全性---
溶血性:在0.02mol/L浓度下静脉注射即会出现溶血现象,浓度在0.04mol/L时出现显著溶血。
致畸和致癌性:羟丙基β-环糊精可能含有一定致畸和致癌性。在普通剂量情况下,羟丙基β-环糊精致癌试验呈阴性。
但在为期2年大鼠致癌试验中,静脉注射该辅料出现胰腺腺泡细胞过分增生和癌变
;提议关注:;实例2:注射用xxxx;美国FDA于1978年颁布通告,将用于静脉注射剂中使用或含有PVP产品全部召回。理由是静脉注射剂中PVP妨碍凝血过程,在输血或配血中影响血型判定,存在不安全隐患。;提议:
在注射剂中慎用PVP;
在处方设计筛选中,应认真、全方面进行文件调研,尽可能防止造成安全性问题出现。;实例3:注射用吗替麦考酚酯;增溶剂:可有效消除注射液药液混蚀或乳光,使药液澄明(中药注射
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