原料药杂质管理规程.doc

原料药杂质管理规程

起草人

日期

年月日

执行日期

2023年

审核人

日期

年月日

颁发部门

质保部

批准人

日期

年月日

分发

部门

质保部（）份质检部（）份

生产设备部（）份物资部（）份

销售部（）份综合办（）份

财务部（）份

变更记载：

修订号

执行日期

00

2023年

01

2023年0

02

1.目的：为了加强原料药杂质管理，保证上市药品质量。

2.合用范围：本公司生产的原料药产品。

3.责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。

4.内容：

4.1杂质的定义及分类

4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。

4.1.2分类：

●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。

（1）有机物质

①有关物质

－起始原料

－中间体、副产物

－降解产物

－聚合物

－异构体

②多晶型杂质

（2）无机杂质

－无机盐

阴离子

阳离子

－重金属催化剂

－过滤介质、活性炭

（3）有机挥发性物质

残留溶剂

●按来源分类：有关物质（反映前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。

●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。

4.2杂质的检测方法

●原子吸取分光光度法：检查金属杂质

●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质

●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的重要方法

薄层色谱法，作为液相色谱法的补充

气相色谱法：检查挥发性杂质

●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物运用度和稳定性）

●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射

●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）

4.3杂质的控制

4.3.1残留溶剂控制

●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查；

●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法；

●应注意供试品溶液的配制，规定供试品在溶剂中溶解；

●方法学实验应进行回收实验，确认是否有基质干扰；

●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。

4.3.1.1

①共出峰干扰

②热降解干扰

③基质效应的影响

④药品溶解性的影响

⑤溶剂介质的影响

4.3.1.2药物研发中残留溶剂研究存在问题：

①表述不全面或不准确

②对色谱图中出现的未知峰未进行研究

③实验条件未进行考察

④方法学验证不全面

4.3.2无机杂质的控制

4.3.2.1无机杂质来源：来自工艺、原料或降解产物

4.3.2.2重要控制项目有：氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐、溴化物、碘化物、重金属等。

4.3.3有关物质控制

4.3.3.1有关物质的来源

－起始原料

－中间体、副产物

－降解产物

－聚合物

－异构体

多晶型杂质

4.3.3.2分离及检测方法

4.3.3.2.1高效液相色谱法

●关于系统合用性实验规定：色谱柱

①大多为反相高效液相法，采用C18、C8、苯基等键合硅胶填料，以C18为最常用；

②目前C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端解决方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较多，方法研究时应注意粗放度考察；

③尚有的采用离子色谱法，采用离子色谱填料。

④也有采用分子排阻色谱法，有的采用亲水改性硅胶；

●关于系统合用性实验规定：流动相

①在保证灵敏度的前提下，一般采用等度洗脱；必要时可采用梯度洗脱方式（如：多杂质组分的分离，等度洗脱分离效果不佳；或杂质性质相差较大，等度洗脱时间过长，损失灵敏度）

②流动相以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂。

●关于系统合用性实验规定：检测器

①一般采用紫外检测器：波长的选择更加关注杂质的最大吸取或最佳检测参数，以提高杂质的检测灵敏度；

②难以兼顾各杂质可选择多波长检测；

③部分品种采用蒸发光检测器：谨慎选用蒸发光检测器，必要时对重要实验参数进行描述。

●关于系统合用性实验规定：分离度

2023年版加强了对分离度的规定，通过度离度的限制来保证分离的重现性。规定杂质和主成分、杂质之间的分离度均要得到良好保证。

●关于系统合用性实验规定：拖尾因子

对于在色谱系统中峰形非对称的色谱峰规定该色谱峰的拖尾因子是很故意义的，以保证色谱峰不会因拖尾严重，而导致杂质峰包裹在主峰中未被检出。

●关于系统合用性实验规定：灵敏度实验

通过配制灵敏度实验溶液（主成分浓度一般与报告限一致），并规定灵敏度实验溶液中主成分的信噪比，可以更好地保证方法的重现性、灵敏度和测定结果的准确性。

●关于系统合用性实验规定：报告限

通过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，可保证积分参数设立的合理性和一致性。

●关于定量方法

（1）杂质对照品外标法：采用杂质对照品，按外标法计算，