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hiPSC-CM）在药物
安全性评价上的优势
每一种药物上市之前约花费13-19亿美元，历时14-16年（图1）。
但是因为上市之前药物安全性评估体系或其他环节存在的缺陷，导致
部分药物被迫退市。可以说药物退市对于任何一家医药公司都会造成
巨大冲击。如何进行进行有效的安全性评估，是每个医药公司都需要
思考的问题。2013年美国FDA(食品药品监督管理局)和SPS(安全药理
学学会)等机构提出了体外综合心律失常分析方法（CiPA）。CiPA建
议以hiPSC-CM为模型，研究药物的心脏毒性。以细胞系或动物为模
型的药物毒性评价已经用了很多年，现在CiPA缘何将hiPSC-CM作为
理想的研究模型了呢？
图1：新药研发周期
与人的遗传背景相同
所有药物安全性评价的最终目的都是降低对人体的毒性作用，因
为遗传背景一致，hiPSC-CM可以在体外将人心肌细胞复杂的生理功
能表征出来。hiPSC-CM可以表达出心脏离子通道的所有主要基因如
钠通道(SCN5A)、L型钙通道(CACNA1C和CACNA1D)，钾通道
(KCNH2和KCNQ1)。此外，hiPSC-CMs表达编码Ca2+循环关键成
分的基因如肌醇三磷酸受体(IP3R)、赖氨酸受体(RYR2)、肌浆网Ca2
+ATP酶(SERCA2a)，钙螯合素2(CASQ2)，钙网(CALR)、连接hilin
2(JPH2)、phospholamban(PLN)、钠钙交换器(NCX)、triadin
。这些都是鼠源动物模型，CHO或HEK细胞系无法比拟的
优势。
拥有人类的心脏电生理学特性
人心肌细胞的去极化时程与啮齿类动物差异很大。例如，人心脏
生理条件下每分钟搏动60-90次，而小鼠为500-700次，大鼠为300-
400次[2]，因此鼠源心肌细胞与人源心肌细胞在细胞收缩上的表型差
异很大（图2）。因此，在小动物心肌细胞模型中发现的理论，当需要
进一步在验证时，由于缺失人类心肌系统，只能取用其他大型哺乳动
物的原代分离心肌细胞替代。而这些细胞的来源都不稳定，实验结果
的重复性也无法保证。由于取材和体外培养条件等问题的限制，原代
人心肌细胞用于体外实验困难很大，以hiPS定向分化形成的心肌细胞，
是目前和将来唯一的人源心肌细胞来源。
大鼠原代心肌细胞
小鼠ES-CM
hiPSC-CM
图2：鼠源心肌细胞和人源心肌细胞阻抗图
03拥有人类心肌细胞生化和分子生物学特性
人类心肌细胞的很多核心功能蛋白与小鼠等模式动物不同。例如，
小鼠心肌细胞主要表达α重链肌球蛋白，以适应高频率的搏动，而人
类心肌细胞主要表达β重链肌球蛋白，适应低频率的搏动。此外，以
Ito和Ik为代表的钾离子通道在不同种属动物及人类心肌细胞间的表达
和功能差异极大，对于动作电位形成的贡献也各不相同。对药物安全
性评价而言，hiPSC-CM是最理想的研究工具。
纯化方便并且可以长时间体外培养
,主要是采用从新生或成年动物心脏分离
获得的原代心肌细胞。但是此类细胞存在分离技术复杂繁琐、缺少有
效的纯化方法、体外培养困难等缺陷。尤其是对于心脏生理接近人类
的大型哺乳动物而言，分离原代心肌细胞的动物成本极其高昂，而获
取的心肌细胞活性也更低。相比而言hiPSC-CM的纯化简单很多，可
以快速得到纯度95%以上的心肌细胞（图3）。因此，hiPSC-CM
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