药物与qt间期延长课件.ppt

2024/6/281药物与QT间期延长

2024/6/282HERG通道概念HERG(humanether-a-go-gorelatedgene)基因编码的钾离子通道(HERG通道)，作为一种广谱的药物靶标，被某些药物作用时会引起长QT间期综合征(LQTS)，甚至导致具有生命危险的室性心律失常—尖端扭转性室性心动过速(TdP)，引起制药公司和平安部门的广泛关注。HERG:humanether-a-gò-gòrelatedgenesHERG基因编码的钾离子通道存在于人类心室和心房肌细胞中,其HERG通道编码心脏快速延迟整流钾电流〔Ikr〕,为心肌细胞动作电位三相复极期的主要外向钾电流,在心脏动作电位复极化过程中发挥着重要作用。

2024/6/283HERG概念HERG通道编码表达的快速型延迟整流钾电流(Ikr)的a亚基,Ikr为心肌细胞动作电位3相复极期的主要外向钾电流,当HERG通道被阻滞时,外向钾离子电流减少导致心肌细胞动作电位QT间期延长,进而引发Tdp。HERG编码的钾离子通道具有较独特的电生理学特征。HERG通道具有关闭、开放、失活3种状态,在一次动作电位中经历激活、失活、从失活中恢复、灭活4个过程。

2024/6/284HERG概念在静息条件下,通道处于关闭状态,在动作电位早期去极化开始时通道缓慢进入开放状态,然后迅速失活(内向整流),其间只有少量钾离子通过通道流向细胞外。在动作电位早期几乎没有钾离子通过。当复极期开始后,通道从失活中恢复迅速进入开放状态,大量钾离子流向细胞外，40mV时到达峰值,然后再缓慢灭活。在失活过程中,hERG通道内向整流的特性可以使动作电位早期钾离子外流很少,保证在动作电位复极期有大量钾离子外流使细胞迅速回复到静息电位。

2024/6/285HERG概念当细胞外钾离子浓度升高时,虽然外向电流的动力减弱,但hERG通道的外向电流反而增强。主要原因有以下几点:——细胞外钾离子浓度升高可以对失活过程进行调节,阻止通道对外开口向失活过程变化,而对激活过程没有影响。——高钾条件下,hERG的单通道电导变得更大些。——细胞外钾离子浓度升高时,钾离子通道阻滞剂易被钠取代。另外,细胞外环境酸化使Ikr/hERG通道失活过程加速,而通道的电流强度及电压依赖性门控特性没有变化。

2024/6/286Hondeghem等认为动作电位延长的形状比动作电位延长本身更重要,如果待测化合物使心肌动作电位的延长表现为方型化,即平台期的水平延长,〔图1〕,那么此化合物有抗心律失常的作用；相反,假设动作电位三角形化,即动作电位时间的延长,伴有动作电位的平台期也逐渐降低使动作电位图形的描记呈现出三角形的形状,〔图2〕,那么此化合物可能有促心律失常的危险,这种分析标准经过广泛的药理学实验证实,可以区别药物是促心律失常作用还是抗心律失常作用或无心律失常作用。

2024/6/287

2024/6/288

2024/6/2891〕抗心律失常药物致TdP的发生率：同时阻断钠和钾通道或单纯阻断钾通道的延长QT间期的药物，引起TdP的发生率为1%~10%2〕非抗心律失常药物的致TdP发生率：非抗心律失常药物也能引起TdP，但发生率低于抗心律失常药物。

2024/6/28103〕发生率与剂量有关：所有延长QT间期的药物引发TdP的危险性都随剂量和血药浓度的增加而增高，仅奎尼丁例外。奎尼丁是一个强效的Ikr通道阻滞剂，其引发TdP的几率与药物剂量无关，低血药浓度时能延长动作电位时限，临床见到的奎尼丁晕厥或引发的TdP多数发生在低剂量时，而大剂量的奎尼丁显示出钠通道的阻滞作用〔缩短QT间期〕，使原来动作电位时限的延长被其抵消或减弱，使TdP的发生反而减少，这可能是应用大剂量口服奎尼丁治疗和预防Brugada综合征患者室颤的机制。

2024/6/28114〕Ikr阻滞剂更易引发TdP：资料显示，Ikr通道阻滞剂更易引发TdP，因绝大多数Ikr通道分布在心室肌中层M细胞，QT间期值几乎代表着心室中层细胞的复极时间。M细胞的复极本来就相对缓慢〔图6〕，药物选择性阻滞Ikr电流时，将使M细胞的复极时间进一步延长，在延长Tp-Te间期的同时，使跨室壁复极离散度增加及心室相对不应期延长，结果不同部位心室肌之间电的异步性加大，引发TdP的几率也将升高。

2024/6/2812不同层心肌之间正常时就存在程度较轻的生理

性复极离散度〔相当于正常的Tp-Te间期〕，而Ikr阻

滞剂可使生理性离散度转变为病理性离散度，Tp-T