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蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第1页

蛋白质分子构效关系研究遗传信息传递中心法则基因转录反转录信息RNA蛋白质(表型)遗传信息决定蛋白质分子结构和功效复制翻译蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第2页

蛋白质分子结构研究一级结构高级结构X射线晶体衍射分析多维核磁共振计算机模拟蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第3页

蛋白质分子结构计算机模拟1.蛋白质分子结构模型化：蛋白质分子结构计算机化2.蛋白质分子结构几何优化3.蛋白质分子结构构象分析4.蛋白质分子结构搜索5.蛋白质分子结构间相互作用(MolecularDocking)范德华作用静电作用弱非键相互作用疏水作用蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第4页

计算机描述分子结构表示方式碎片码线性码拓朴码蛋白质结构转换为计算机语言计算机作结构分析和处理(最简单、唯一方式进行表示)蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第5页

拓扑码利用图论知识分子结构数学图原子(CHON)：结点不一样原子用不一样颜色表结点化学键：图中边(单键、双键、芳香键等不一样键用不一样颜色)蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第6页

蛋白质分子结构模拟蛋白质分子结构查询：如搜索分子力学计算分子动力学计算量子化学计算编码方式不足以表示蛋白质分子空间结构蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第7页

连接表：分子中全部原子、

键及其空间关系提供信息原子信息：类型电荷坐标键信息：类型所连原子糖链金属离子其它特殊结构信息计算机工作站软件连接表(PDB数据库)(蛋白质分子三维结构图)蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第8页

蛋白质分子模拟时常见算法1、分子力学方法(MolecularMechanics，MM)计算分子几何构型和能量原子设为大小不一样橡皮球键设为长度弹簧蛋白质分子成为间谐振动力学模型Hook定律计算原子势能蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第9页

能量函数计算：

一系列能量项加和Etot＝Estr＋Ebend＋Etors＋Evdw＋Eelec＋……Etot分子总能量Etors两面角扭转能量Estr键伸缩能量Evdw范德华能量Ebend键角扭转能量Eelec静电能量蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第10页

2、分子动力学方法

(MolecularDynamics,MD)以分子力学为基础设定势能函数和力场按经典牛顿力学运动方程积分搜索蛋白质分子系统运动和构型空间(基础设定：无限空间平均＝系统整体平均或构型空间积分)常见积分算法：Verlet积分Becman算法Leap-Forq算法蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第11页

分子动力学方法用于：模拟多肽、蛋白质或低聚糖、寡糖分子空间构型计算晶体(固相)或溶液中(液相)蛋白质分子空间构型蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第12页

分子动力学用于构象搜索时：用势能函数梯度ΔiF表示Fi随机产生初速度以原子初始坐标为起点计算t时刻时原子位置运动速度新构象给定时间内屡次迭代分子优势构象蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第13页

力场和势函数必须对每个待模建分子赋予一定力场。分子能量和分子结构之间关系就是分子力场函数(势函数)。分子能量看作分子内各原子空间坐标函数，即分子能量随分子构型改变而改变。分子力场函数由经验公式计算。蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第14页

3、量子力学方法

(QuantumMechanic，QM)设定以下3个近似，计算分子轨道3.1.非相对论量子力学(薛定谔方程)3.2.玻尔－奥本海默近似，将核运动和电子运动分开考虑3.3.轨道近似原子轨道组合后表示分子轨道蛋白质分子中特殊结构(金属元素、糖、脂等)没有适当力场参数选取量子力学计算法进行优化反应过渡态极化状态特殊电子云量子力学方法计算量和代价很大蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第15页

分子力场函数组成：1、键伸缩能(bond)2、键角弯曲能(bondangle)3、两面角扭曲能(dihedralangel)4、非键相互作用(nonbondedinteraction)5、交叉能量项蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计和研制第16页

分子能量和构型函数：1、各种不一样原子在不一样成键情况下物理参数，