药物合成设计逆合成分析.pptxVIP

;E.J.Corey;E.J.Corey;E.J.Corey;9.2逆合成法原理和基本概念

9.2.1.逆合成法原理

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逆向合成推理示意图：

;2．原料：市场上易购得合成靶分子较简单有机化合物。广义原料还可将多步合成中前一反应产物（中间体n）视为后一步合成(中间体n－1)反应原料。;4．结构变换：逆合成方向上结构改变称为结构变换。为了区分于用“”表示正常合成方向，惯用“”表示逆合成份析结构变换过程。;表9.1合成元和合成等效剂几个实例;合成元类型：;6．结构变换主要类型;改变靶分子碳骨架结构变换：

（1）逆向切断——切断化学键方法,把靶分子骨架拆分为两个或两个以上合成元，以此来简化目标分子一个结构变换方法;不改变靶分子碳骨架结构变换：

（1）逆向官能团交换（FGI);官能团转化主要目标是：

①使目标分子变换成一个更易合成前体化合物或易得原料；

②为作逆向切断、连接或重排等逆合成份析，首先须经过官能团转化把目标分子变换成必要形式；

③添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提升化学、区域或立体选择性。

总之，逆合成份析就是经过以上三种骨架转化和三种官能团转化而实现。;7．逆合成元（ertron）

在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在一些必要结构单元.只有这种结构单元存在时才能进行有效逆合成转化，逆合成元是逆合成份析中进行某一结构变换所必要结构单元。;8.合成树

为合成目标分子设计多条相互关联或相互独立逆合成路线平面展示图，如同一株倒长树，该图像就称为合成树。;?

;骨架形成往往离不开官能团协同作用，因为碳-碳键形成位置往往就在官能团所在或受官能团影响邻近部位上。所以，要形成碳-碳键，必须考虑在目标分子官能团附近适当位置上拆卸目标分子。;合成：;合成：;例5：逆合成份析;;9.3.3优先在官能团处切断

官能团是分子中最活跃部位，也是键轻易连接地方。在逆合成份析中，应优先考虑官能团处切断。;合成：;9.3.4添加辅助官能团后再切断

有些化合物直接拿来切断比较困难，此时假如在某一部位添加某种官能团，问题就会得到处理。但在添加辅助官能团???应确认它又是易被除去，不然不能添加。;合成：;合成：;?

;合成：;9.3.5链分支处优先拆开

目标分子中支化度较高部位，

经常是由一些碳－碳成键反应造成

。优先拆开目标分子中支化度较

高部位碳链，有利于快速简捷地

简化目标分子。;;合成：;?

;合成：;合成：;9.4几个主要化合物合成路线设计

9.4.1单官能团化合物

将目标分子经过结构变换逆合成份析，变换为结构较为简单合成前体，必须将目标分子结构进行适当拆开——分子拆开，也就是将目标分子中一些化学键进行切断。依据拆开化学键相对位置，单官能团化合物切断可分为：α-切断、β-切断和γ–切断等数种方式：;合成：;?

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;9.4.1.2胺切断及合成路线设计

合成胺最惯用方法是用卤代烃与氨作用，但这一反应最大缺点是产物为混合物，不利于高产率有机合成要求。所以，通惯用还原腈、硝基化合物来制备伯胺，用伯胺与酰卤、醛或酮反应然后再还原制备仲胺和叔胺。;;合成：;9.4.1.3羧酸合成

羧酸也是一类主要有机物，有了羧酸，羧酸衍生物就很轻易制备。羧酸合成除了先回推到醇再切断路线外，还有两种方法可利用：一个是利用格氏试剂与二氧化碳反应制备羧酸，另一个是利用丙二酸二乙酯与卤代烃反应制备羧酸。;TM.25合成：;合成：;2.α-羟基酮

α-羟基酮是利用醛、酮与炔钠亲核加成反应，然后在叁键上催化水合制得。所以α-羟基酮切断方式以下：

;?3.α-羟基酸

α-羟基酸普通可利用醛、酮与氢氰酸亲核加成产物水解取得。其逆合成思绪为：;例29：逆合成份析;9.4.2.21,3-二官能团化合物

1．β-羟基羰基化合物和α,β-不饱和羰基化合物

β-羟基羰基化合物属于一个1,3-二官能团化合物，因为它很易脱水生成α,β-不饱和羰基化合物,所以在此将二者合成放在一起讨论。β-羟基羰基化合物是醇醛（酮）缩合反应产物，所以切断β-羟基羰基化合物依据是醇醛（酮）缩合反应。;例31：逆合成份析;另外，β-羟基羰基化合物还能够利用Knoevenagel反应、Reformatsky反应、Perkin反应、Claisen-Schmidt反应、Doebner反应、Cope反应等来合成。这些反应同时也是α,β-不饱和羰基化合物切断依据。合成α,β-不饱和羰基化合物反应归纳以下：;?

;例33：逆合成份析;2．