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第一章药品研究开发概述张晋昕9月22日1药品研究开发简述第1页

一、药品研究开发特点（1）包括学科多：化学、基础医学、临床医学、统计学、材料学等。投入高：1996年，美国，11.25亿美元/药开发周期长：平均11~/药，甚至（化合物筛选→同意上市）2药品研究开发简述第2页

一、药品研究开发特点（2）成功率低：1万个合成化合物中，进入人体研究月10个。I期临床试验淘汰30%，II期再淘汰50~55%，最终，只有1~2个获准上市。成功后收益高：辉瑞1998年4月上市“盐酸西地那非”当年销售额5.51亿美元，下一年6.17亿美元。国际多数企业将销售额15~20%用于开发新药。（其它行业，全美均数3.9%）3药品研究开发简述第3页

我国困境自主创新能力较差。加入WTO之后，仿制药受限。4药品研究开发简述第4页

二、新药研究开发流程发觉苗头化合物→非临床研究→申请临床研究→I期临床试验→II期临床试验→III期临床试验→取得上市许可→IV期临床试验→不良反应监测和上市许可取消5药品研究开发简述第5页

1.发觉苗头化合物全世界每年有成万上亿化合物接收药理活性筛选。多数为化学合成，部分来自植物、动物或人体提取化合物分子。Computer-aid-design,CAD提升了筛选效率。筛选效率低，缺乏主动性、创造性，结果不可预测；而活性化合物分子修饰，疗效往往不超出先导化合物。新思绪：组合化学、基因芯片高通量筛选。6药品研究开发简述第6页

2.非临床研究或临床前研究过程：药品合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、动物药理、毒理、药代动力学研究等。主要伎俩：动物试验，包含非临床药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究。7药品研究开发简述第7页

动物试验内容：非临床药理学：有药效？剂量-效应关系存在？新化合物在不一样种属间表现差异？有效剂量和治疗指数？药代动力学：吸收、分布、生物转化、排泄速率及程度。临床前毒理学：发觉LD50，单次给药和连续给药毒性剂量、确定安全剂量范围，毒副反应、“三致”效应、药品依赖性。8药品研究开发简述第8页

3.申请临床研究临床前研究必须符合《药品非临床研究质量管理规范认证管理方法（试行）》，.04美国“研究新药申请（investigationalnewdrugapplication）”,IND申请。我国“药品临床试验批件申请”。9药品研究开发简述第9页

4.I期临床试验新药首次用于人体；单一剂量→多个剂量。10~100健康志愿者。研究期间需住院，24h严密监护。初步临床药理学及人体安全性评价，观察人体耐受情况（可接收最大剂量及其不良反应）和药代动力学（吸收、分布、转化和排泄）。为制订给药方案提供依据。其中，动力学观察中用到数学建模和统计学分析。10药品研究开发简述第10页

5.II期临床试验病人志愿者100~500例。初步评价疗效和安全性，了解患者药代动力学规律，为III期临床试验提供研究设计和给药方案依据。惯用随机盲法对照临床试验。评定benefit/riskratio，明确是否深入研究。头痛→脱发！不能接收。晚期癌症患者常接收毒性较大药品。11药品研究开发简述第11页

以下情形需要中止研究不可接收benefit/riskratio不良耐受性造成过多不良反应生物利用度低造成疗效差或无效剂型不稳定或易分解生产投资超出预计收益12药品研究开发简述第12页

6.III期临床试验更大范围病人志愿者。老人（耐受性差）、儿童（突变敏感性、迟发毒性和不一样药代动力学）安全性。多中心临床试验，深入评价疗效和安全性，计算benefit/riskratio。N足够大RCT，randomcontroltrial。结果应有可重复性。对照：placebo或已上市药品。13药品研究开发简述第13页

III期临床试验目标增加患者接触试验药品机会，增加人数、增加用药时间。为不一样患者人群确定理想用药剂量方案。评价试验药品在治疗目标适应症时总体疗效和安全性。14药品研究开发简述第14页

7.取得上市许可用于技术评审汇报：对I~III期做总结，由研究者或/申办者撰写。药品监督管理部门：FDA，SFDA（Statefoodanddrugadministration）。技术评审耗时：数月~多年。经过后批件：新药证书和生产文号。对境外生产药品颁发进口注册证。较快经过：癌症，艾滋病。15药品研究开发简述第15页

“新药申请”含义SFDA《药品注册管理方法》（p.412~442）要求：新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品注册申请。对已上市药品改