计算机辅助药物设计简介专家讲座.pptxVIP

Logo;计算机辅助药品设计;引言;计算机辅助药品设计概念;Logo;CADD方法能加速药品先导化合物发觉。当前药品专利保护期限为，假如药品上市前研究与开发(RD)花费时间为，那么药品有效市场销售时间就仅有10年。假如RD时间能缩短2～3年，那么不但能节约RD经费，而且能为市场赢得宝贵时间，这将产生巨大经济效益和社会效益。所以，CADD方法已被国外许多制药企业用于新药研究与开发，而且近年来已取得了极大成功。所以，CADD方法与应用研究不但含有深远科学意义，而且含有巨大应用价值。

;从药品发展史来说

--最原始筛选药品方式—神农尝百草

--大规模整体动物试验方式

--分子细胞水平体外筛选方式

从筛选药品范围来看

--随机筛选法：从自然资源中或已经有化学库（包含组合化学库）中筛选组合化学物

--经验式重复筛选法：利用传统药品化学伎俩合成化合物进行构效优化评价

--药品合理设计与筛选法：基于靶点分子结构进行靶点药品评价

;确定靶点;数据库、同源模建;AminoAcidsequence;确定靶点;分子对接;将小分子配体放置于受体活性位点处，并寻找其合理取向和构象，使得配体与受体形状和相互作用匹配最正确。

分子对接是研究小分子配体与受体大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力，进而实现基于结构药品设计一个主要方法。依据配体和受体作用锁钥原理，分子对接有效确定与靶点受体活性部位空间和电性特征互补匹配小分子化合物。;Logo;Database;VirtualScreening;Bindingsitemapping;模板定位法－－在受点用模板构建出一个形状互补三维分子骨架，再依据受体性质把分子骨架转化为详细分子结构

原子生长法－－依据靶点性质，如静电、氢键和疏水性等，逐一地增加原子，配上与受点形状和性质互补分子，基本构建块为原子

分子碎片法

碎片连接法－－碎片库+连接子库，如CAVEAT

碎片生长法－－类似于原子生长法

－－基本构建块为合理碎片，得到新分子在结构上比较轻易接收，所以这一方法成为当前全新药品设计主流。

;全新药品设计思想和方法是在最近十几年才出现，不过发展非常快速，显示出极大优越性，并开发了不少对应软件工具。不过该法设计出分子有时会是一些“超级分子”，即使能和靶点很好结合，但因为含有太多原子种类或过多化学键类型，缺乏合理性和实用性。

类药性：普通分子量大于500，logP大于5，分子结构中可提供多于5个氢键供体，分子中N和O总数（氢键接纳体数目）多于10个，则该化合物成为药品可能性就很小（由C.A.Lipinski总结出药品5倍律）

因为全新药品设计出现时间不长，仍不完善，有待深入开发。前景十分广泛。

;第一个SBDD方法设计新药碳酸酐酶抑制剂Dorzolamide(治疗青光眼疾病)于1994年上市

Wellcome企业用CADD方法设计5－HT1D受体激动剂311C90(治疗偏头痛)，进入三期临床研究

美国EliLilly企业开发第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂LY311727,进入临床研究

4个已上市HIV-1蛋白酶抑制剂类药品研制过程中，计算机辅助药品设计起了主要作用

2个凝血酶抑制剂已进入临床研究

Glaxo开发唾液酸酶抑制剂4-胍基Nen5Ac2en(抗感冒药品)进入临床研究

嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂B3X-34-治疗牛皮癣，进入临床三期

治疗糖尿病药品(醛糖还原酶抑制剂)上市;完成单位

北京大学

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上海药品所

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上海药品所

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军科院药品所

军科院药品所

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