肿瘤形成的分子基础专家讲座.pptx

第五章肿瘤形成分子基础;原癌基因是细胞基因组正常成份，正常情况下处于相对静止或低表示状态，对机体并不组成威胁。相反，它们还含有主要生理功效，尤其是在胚胎发育、组织再生和创伤愈合情况下。然而，在化学、物理及生物等致癌原因作用下，细胞癌基因结构或调控发生改变，造成细胞生长分化失控而发生恶性转化。癌基因活化方式各种多样，同一癌基因可经过不一样方式活化，同一个方式似乎也能够活化不一样癌基因，归纳起来，癌基因激活有以下几个方式：;1.开启子与增强子插入如鸡白细胞增生病毒引发淋巴瘤，就是因为该病毒DNA序列（含有较强开启子和增强子）整合到宿主细胞c-myc基因附近。因为这个强开启子插入，使c-myc表示比正常高30-100倍。

2.基因重排经过这种基因易位和重排，是原来无活性或低活性原癌基因移致一些强开启子或增强子附近而被活化，原癌基因表示增强，造成肿瘤发生。如Burkitt淋巴瘤细胞中，位于8号染色体上c-myc移到14号染色体免疫球蛋白重链基因调整区附近，造成c-myc基因转录去调整，造成细胞增殖、分化紊乱，从而引发肿瘤。

3.原癌基因扩增一些原癌基因经过一些机制，在原来染色体上复制出多个拷贝，基因剂量增大，表示产物增多而造成肿瘤发生。;4.点突变如ras原癌基因第一个外显子碱基（第35位）正常为GGC突变成GTC，结果造成P21蛋白第12位aa由正常细胞甘?缬。

5.甲基化程度降低研究表明，在正常细胞，癌基因甲基化程度较高；肿瘤细胞，癌基因甲基化程度较低，有利于癌基因表示。如人结肠癌和小细胞肺癌H-ras和K-ras甲基化程度显著降低。一些致癌剂经过抑制甲基转移酶活性，活化c-onc最终造成细胞癌变。

6.染色质非组蛋白改变组蛋白抑制全部基因活性，而非组蛋白对基因激活有主要调整作用。如Walker肉瘤染色体非组蛋白加至正常肝细胞染色质中?转录出肉瘤特有RNA。而将正常肝细胞染色质非组蛋白加至Walker肉瘤染色质中?转录出正常肝细胞特有RNA。;介绍:ras基因家族组员包含H-ras、K-ras和N-ras。表示产物是p21蛋白或称Ras蛋白，与GTP有高度亲和力，含有GTP酶活性，参加细胞内信号转导。

功效:Ras蛋白在酪氨酸蛋白激酶路径中起接头蛋白作用。通常以Ras蛋白-GDP无活性形式存在，其活性形式是Ras蛋白-GTP，经过对Raf蛋白及MAPK连续激活，最终活化转录因子，促进细胞分裂。由此，Ras蛋白促进细胞由G0期进入G1期。

ras基因与癌：ras基因最常见突变部位是第12、13位密码子，其它密码子突变发生在第59、61位上。这些部位突变降低了Ras蛋白结合GTP酶活化蛋白及本身GTP酶活性，造成Ras蛋白与GTP连续结合，促进细胞分裂增殖，造成细胞增殖失控。;细胞杂交试验:;抑癌基因发觉始于细胞杂交试验。当一个肿瘤细胞和一个正常细胞融合为一个杂交细胞，往往不含有肿瘤表型，甚至由两种不一样肿瘤细胞融合形成杂交细胞也可呈非肿瘤表型。只有当正常亲代细胞完全失去了某种基因后，才会形成肿瘤子代细胞。由此推测，在正常细胞中可能存在肿瘤抑制基因，阻止杂交细胞发生肿瘤，当这种基因缺失或变异时，抑制肿瘤功效丧失，造成肿瘤形成。而在两种不一样肿瘤细胞杂交融合后，因为它们缺失抑癌基因不一样，在形成杂交体中，各自缺失抑癌基因发生交叉互补，所以也不会形成肿瘤。据此，人们开始了抑癌基因研究。

据此可得出以下推论：①正常细胞内存在肿瘤抑制基因；②存在两种以上抑癌基因；③不一样抑癌基因产物作用机制不一样；④在抑制肿瘤生成过程中，需各种肿瘤抑制基因协同作用，任一种抑癌基因缺乏或失活都有可能造成肿瘤发生。;功效:与癌基因一样都是细胞正常基因，共同调控细胞增殖和分化。

抑癌基因失活或丢失，亦可使细胞增殖分化失控，造成肿瘤发生；而抑癌基因过表示，则加速衰老进程。;一、抑癌基因表示产物和种类;二、抑癌基因作用机制;因表示产物p53蛋白分子量为53kD而得名。是迄今为止发觉与人类肿瘤相关性最高抑癌基因，相关性达50%~60%;野生型p53基因作用机制;P53蛋白;?P53基因突变不但失去野生型p53抑制肿瘤增殖作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功效(P53蛋白C端碱性区含有活化癌基因作用)。

?突变P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因表示失控造成肿瘤发生。;抑癌基因试验举例?p53基因;2.Rb基因;Rb蛋白经过结合或释放转录因子E2F进而控制细胞周期，E2F是一类激活转录作用活性蛋白，控制着S期主要蛋白合成(如DNA聚合酶)。在G0、G1期，低磷酸化Rb蛋白和E2F结合，使E2F处于非活化状态。在S