一种靶向泛素化降解Smad3的化合物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局

(12)发明专利说明书

(10)申请公布号CN105085620A

(43)申请公布日2015.11.25

(21)申请号CN201510363152.2

(22)申请日2015.06.25

(71)申请人中山大学附属第一医院

地址510080广东省广州市中山二路58号

(72)发明人王欣

(74)专利代理机构广州三环专利代理有限公司

代理人郝传鑫

(51)Int.CI

C07K7/06

权利要求说明书说明书幅图

(54)发明名称

一种靶向泛素化降解Smad3的化合

物

(57)摘要

本发明提供了一种靶向泛素化降解

Smad3的化合物，所述靶向泛素化降解

Smad3的化合物是由式(Ⅰ)所示的化合物和

式(II)所示的泛素连接酶E3识别配体通过

式(III)所示的连接两者的Linker连接而

成。本发明将计算机模拟筛选与靶向泛素

化降解蛋白质技术联合应用构建了一种能

与Smad3特异结合的通过泛素化途径靶向

降解Smad3蛋白的化合物，并证实其可以

靶向泛素化降解Smad3蛋白。由于Smad3

是已知致纤维化最主要的信号蛋白，因此

该Protac理论上具有抗纤维化作用，并且

由于其分子量小可以自由进出细胞，其很

可能成为治疗纤维化的新药物，不仅具有

科学价值还具有重要的社会价值。

法律状态

法律状态公告日法律状态信息法律状态

权利要求说明书

1.一种靶向泛素化降解Smad3的化合物，其特征在于，所述靶向泛素化降

解Smad3的化合物是由式(Ⅰ)所示的化合物和泛素连接酶E3识别配体通过

连接两者的Linker连接而成，所述式(Ⅰ)所示的化合物的结构式

如下：

2.根据权利要求1所述的靶向泛素化降解Smad3的化合物，其特征在于，

所述泛素连接酶E3识别配体为式(Ⅱ)所示的化合物，所述式(Ⅱ)的结构式

如下：

3.根据权利要求2所述的靶向泛素化降解Smad3的化合物，其特征在于，

所述Linker为含有至少2个羧基的有机化合物。

4.根据权利要求3所述的靶向泛素化降解Smad3的化合物，其特征在于，

所述Linker为式(Ⅲ)所示的化合物，所述式(Ⅲ)的结构式如下：

5.根据权利要求1所述的靶向泛素化降解Smad3的化合物，其特征在于，

所述靶向泛素化降解Smad3的化合物为式(Ⅳ)所示的化合物，所述式(Ⅳ)

的结构式如下：

说明书

p技术领域

本发明涉及一种化合物，具体涉及一种靶向泛素化降解Smad3的化合物。

背景技术

器官的纤维化是人体多种疾病的最终结局，其导致包括肺脏、肝脏、肾脏、

皮肤等多种器官的功能衰竭。TGF-β是已知最重要的致纤维化因子，存在众

多的下游信号通路，而且不同通路之间存在着交互和功能整合，形成了极

为复杂的信号传导网络，其中Smads通路在调控TGF-β1介导的细胞外

基质(ECM)积聚过程中处于核心地位。已有众多研究显示Smad3是介

导TGF-β致纤维化作用的关键蛋白。Smad3基因敲除小鼠的单侧输尿

管梗阻(UUO)模型中肾脏的纤维化、炎症和凋亡明显减轻(参见

InazakiK,KanamaruY,KojimaY,Sueyoshi