新药研究概论(二)课件.pptVIP

第三节先导物的优化LeadOptimization

一、引言p由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为线索物质，往往存在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足，存在不良反应而不能临床使用，需要对先导物进行结构改造或修饰，以优化上述性质。例如:可能因为活性不够强，选择性作用不高，生物利用度不好，毒副作用大，化学稳定性差等需要进行优化。p迄今所用的优化方法大都是经验性的操作，通过这样的化学操作和生物评价，可能发现决定药理作用的药效团。

p优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。变换先导化合物的化学结构是千差万别的，相当不明确的，在一定意义上讲，往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的过程。p此外，先导物的优化也有出于专利保护的考虑。

p一般而言，优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程度和要达到的目标而定的。ü结构较复杂的先导物用简化的方法，即将复杂结构的化舍物解体成小片分子，即设计剖裂物；ü分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结构，设计类似物；ü将两个相同或不同活性的分子缀合在一起，形成孪生药物或拼合物。

二、先导物优化的一般方法(一)剖裂物?先导化合物较复杂，常用剖裂操作，作分子剪切进行结构优化。?例如:对镇痛药吗啡(4-69)进行优化中，累计合成了1000多个化合物，并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。?简化的过程是由五环系的吗啡，简化成四环系吗啡喃(4-70)，再简化成三环系的苯并吗啡烷(4-71)．最后得到二环系派替啶(4-72)。应当指出，割裂和简化的结构虽仍保持强效镇痛活性，但并未消除麻醉的副作用。

五环系吗啡(4-69)三环系苯并吗啡烷(4-71)二环系派替啶(4-72)

?天然产物曲林菌素(Asperlicin，4-73)是缩胆囊素(Cholecystokinin，CCK)受体的强效拮抗剂，通过简化结构和活性测定，证明苯并二氮卓酮与四氢吲哚片段是重要药效团，并合成了MK-329(4-74)其活性强于曲林菌素100000倍，选择性高，作用时间长，且可口服。

曲林菌素(Asperlicin，4-73)MK-329(4-74)

(二)类似物p先导物优化的结构改造，更常用的方法是类似物变换，即对先导物结构作局部变换或修饰。p包括：改变分子的大小，增加或减少饱和碳原子数的同系化合物，引人双键的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或变换功能基或有空间障碍的大体积基团，链状化合物变成环状物，环状分子开环成链状物，柔性-刚性分子的变换，基团的位置或方向的变换，分子的电荷分布或状态的变换等，这些都是局部变换和修饰的内容。

同系物的变换?同系物原理最早始于有机化学，在药物化学中该原理的含义相同，即分子间的差异只是亚甲基的数目不同。在先导物优化中最常见的同系物操作是单烷基衍生化，不同碳原子数的脂环同系物，直链双功能基化合物和多亚甲基化合物。?单烷基衍生化是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作。烷基链的增长或缩短，得到活性高或低同系物，这是最常用的设计方法。

?3-哌嗪基-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(4-75)为M1蕈毒碱样受体激动剂；由O-甲基增加到O-丁基，对M1受体亲和力由0.85mmol／L增加到0.017mmol/L.

?组成脂环的碳原子数不同所构成同系物，对活性的影响可用缩胆囊素的拟肽加以说明。?α-甲基色氨酸的氨基被环烷氧羰基酰化，羧基将苯乙胺酰化，所得到的拟三肽(4-76)，对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全与分配系数相平行。

拟三肽对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全与lgP相平行。

?苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(4-77)对亚甲基的变换则非常敏感，例如:当n=0,IC50=1700nmol/L;n=1,IC50=7.8nmol/L;n=2,IC50=20mmol/L.

?同系化合物生物活性的变化随化合物序列和活性特征的不同而改变，无普遍规律可循。ü全身麻醉药、挥发性杀虫药和表面活性物质等结构非特异性药物，随碳原子数的增加活性有规律地增高，达到最高活性后，再增加碳原子数则活性降低，直至完全无活性。ü具有蕈毒碱样作用的RNMe3+同系物和神经节阻滞剂R3N(CH2)nNR3+，+活性随碳原子数的增加而升高，当前者的R为4个碳原子、后者n为4、5或6时活性达最大值，在一定范围内进一步增加碳原于数，活性变化不显著。

?烷基链碳原子数的奇数和偶数之间对活性有较大的影响，例如：抗疟药6-甲氧基-8-氨基喹啉的烷基链，奇数碳链比相邻的具有偶数碳链的化合物活性高。

?烷基碳原子数的变化还会引起药理作用的翻转，例如：激动和拮抗、兴奋和抑制的变化。去甲肾上腺素氨基NH2的1个氢原子随着被