病毒类生物制品连续生产.pdfVIP

与批次和补料分批培养不同，连续细胞培养通过补充新鲜培养基，同时去除耗竭培养基，维

持生物反应器内恒定的体积，通常可达到极高的细胞密度，这就意味着培养基灌流速率高于

细胞生产速率，细胞需被截留在生物反应器内。目前市面上有不同类型的细胞截留装置。但

是，最常使用的是切向流过滤（TFF）或交替式切向流（ATF）。

早在80年代后期和90年代初，连续培养已被考虑用于生物制药，彼时，连续生产主要用于

生产不稳定的蛋白质。但随着对生物药需求的增加以及市场竞争的加剧，行业开始寻求更高

效、更灵活的工艺和设施。为解决这种新的，制药行业开始重新审视连续培养作为一种

解决方案的可能性。

使用配置交替式切向流（ATF）过滤的搅拌罐生物反应器进行灌流培养，以进粒连

续生产时的反应器配置（S.Gutierrez-Granados,etal.2018）。

尽管连续培养的操作更加复杂，但与批次和补料分批相比，其优势也非常明显。连续补加培

养基可获得更高的细胞密度。与此同时，可能会影响细胞生长或蛋白质生产的代谢副产物被

连续去除。这通常可转化成更高的单位体积产量，相应地降低生物反应器尺寸、降低生产线

占地以及成本投入，而生产批次的大小由操作时间决定，而不是生物反应器的大小。产物可

连续收获，这对于不稳定的蛋白质来说是一项明显的优势，因如其在生物反应器滞留时间过

长，可能因为培养的条件，而损失其质量属性。总体来说，相比其它培养模式，连续培养可

强化工艺，增强操作的灵活性，而降低成本。

过去一段时间，连续培养在蛋白质和单克隆抗体生产上的应用已经得到了很大的发展，而参

考原文关注了使用连续培养进行（和载体）的生产，以及这种培养模式怎样操

作和优化，以提高基于细胞培养的性产物的产量和质量。

性的连续生产

基于细胞培养的性包括相对“经典”的减毒和灭活以及新一代的非毒

样颗粒（VLP）。这种多样性也反映在其生产方法：一些通过宿主细胞生产，而另

一些使用稳定或瞬时异源性蛋白质表达方法生产。不管哪种方法，都需要克服相应的生产挑

战，包括提高滴度、获得更加经济的工艺，以及保证产物质量，后者会直接影响免疫源

性和安全性。

常见生产方式（瞬时转染及稳定细胞系）示意图（S.Gutierrez-Granados,etal.

2018）。

连续培养为基于细胞的性生产工艺的优化提供了解决方案。已有关于不同连续培养

方法的报导。

用于生产的灌流培养

与重组蛋白和单克隆抗体不同的是，结构的复杂性妨碍了宿主细胞生产大量的能

力，所以，细胞特异毒产率通常较低。出于此，为细胞连续提供新鲜的营养物质，

同时