多层共挤聚乙烯输液袋中可提取物和溶出物的安全性研究.docx

多层共挤聚乙烯输液袋中可提取物和溶出物的安全性研究

在药物的生产、运输、贮存以及使用期间,药物与塑料包装材料相互接触,此时药包材中的小分子物质可能迁移进入药品之中,或与药物作用,影响药效,甚至产生毒副作用,因此近几年药包材的安全性研究得到广泛关注。但是,由于药包材基质的多样性和配方的复杂性,为其安全性研究带来了极大的挑战。

本论文依照国内外法规及多层复合聚乙烯输液袋的应用情况,选择酸性缓冲液、碱性缓冲液、异丙醇有机溶剂,考察了多层共挤聚乙烯输液袋在这些储存环境中可能产生的可提取物,并考察了实际应用条件下溶出物的迁移情况,采用超高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱联用技术(UHPLC-Q-TOF)对可提取物和溶出物进行分析。并对这些迁移物进行了毒性评价,探讨其毒性。

主要研究成果如下:1、采用UHPLC-Q-TOF对盛装酸性缓冲液、碱性缓冲液的多层共挤聚乙烯输液袋中的可提取物进行了分析,结合统计学,准确确证输液袋中迁移出来的可提取物,分析了不同储存时间下可提取物的迁移量,并利用毒理学软件对可提取物进行毒性评价。实验结果表明盛装碱性缓冲液的输液袋所产生的可提取物总量多于盛装在酸性缓冲液的输液袋,但两种储存环境下所得的可提取物的种类相似。

2、在前期的可提取物研究中发现用药包材盛装95%乙醇溶液时会产生大量硅氧烷,因此为制造更加恶劣储存环境,本章采用多层共挤聚乙烯输液袋盛装非极性更大的异丙醇,考察盛装非极性液体后多层共挤聚乙烯输液袋中的可提取物的迁移行为。采用UHPLC-Q-TOF对用多层共挤聚乙烯输液袋盛装的异丙醇进行检测,通过统计学分析确证迁移出来的可提取物,并分析了不同储存时间下可提取物的迁移量,最后利用毒理学软件对可提取物进行毒性评价。

在可提取物鉴定结果中发现存在有大量的硅氧烷,为溯源硅氧烷来源,将输液袋上的硅胶管剪下单独使用超声波辅助萃取,研究其可提取物。实验结果表明该输液袋中产生的大量硅氧烷来自输液袋中的硅胶管。

3、在实际生产中,药企使用含有2%的苯甲醇和0.1mol/L的醋酸钠(pH=5)的溶液把抗体蛋白从制备色谱柱上洗脱下来。为节省生产成本需要循环利用这些溶液,在生产过程中把该溶液贮存于多层共挤聚乙烯输液袋中备用。

本章通过模拟该溶液,并将苯甲醇含量由2%增大至4%以造成更加恶劣的储存环境,考察多层共挤聚乙烯输液袋在该储存条件下产生的溶出物。采用UHPLC-Q-TOF对溶出物进行分析,通过统计学分析确证迁移出来的溶出物,并分

析了不同储存时间下可提取物的迁移量,最后利用毒理学软件对溶出物进行毒性评价。

实验结果表明储存周期为90天的样品中溶出物总含量为589.78μg/L,所有的溶出物都不超出其毒理学风险阈值。表明该输液袋在储存含有2%苯甲醇及

0.1mol/L醋酸钠(pH=5)的溶液期间所产生的溶出物不会影响人体健康。因此,该溶液的储存方式是可行的。