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抗真菌药的临床应用药剂科周广洁2013.10
?广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物菌群失调?艾滋病患者逐年增加、免疫功能低下患者不断出现,愈来愈多的真菌被发现可以危害人类。?研究显示,器官移植受者真菌感染的发病率为20%~40%,而AIDS患者发生真菌感染的可能性高达90%*。?念珠菌血流感染(BSI)占医院获得BSI的第四位*。*中华医学会重症医学分会,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南,2007.中华医学会,念珠菌诊断与治疗专家共识,2011.
v真菌及真菌感染概述---真菌结构及分类---真菌感染高危因素---院内常见真菌感染特点v抗真菌药介绍---分类---作用机制---抗菌谱---药代动力学比较---对器官功能影响---其他注意事项
真核细胞型微生物:细胞核分化程度高;细胞器完整。
真性致病菌--组织包浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌致病性条件致病菌--念珠菌属、隐球菌、曲霉、毛霉、放线菌属、奴卡菌属酵母型--隐球菌属生长形态类酵母菌型--念珠菌属霉菌--曲霉、毛霉双相样菌--组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌类真菌--肺孢子菌、奴卡菌、放线菌深部真菌感染--真菌侵入内脏、血液、粘膜或表皮角质层以下深部皮肤结构浅部真菌感染--仅侵犯表皮的角质层、毛发和甲板
恶性肿瘤所致的免疫缺陷;中性粒细胞减少、缺乏或功能异常:若中性粒细胞减少至免疫因素100/mm持续3周发生率为100%*;3免疫抑制状态:免疫抑制剂、糖皮质激素等;免疫功能低下:糖尿病、新生儿、低体重儿、血液透析、肝肾功能不全、高龄患者皮肤屏障破坏:中心静脉导管、活检、气管切开、创伤、烧伤、腹部手术等;屏障功能破坏胃肠道屏障破坏:牙周病、粘膜炎、肛周病变;呼吸道屏障破坏:鼻窦炎、肺脏纤毛和粘液产生改变;泌尿生殖道屏障破坏:导尿管肠道菌群失调,念珠菌繁殖,宿主粒细胞吞噬功能下降:98%-100%真菌血症与大量使用广谱抗生素有关长期使用广谱抗生素*陈佰义,深部真菌感染的诊断与治疗,2004.
?念珠菌(假丝酵母菌)病:人体内最大的最大的真菌正常菌群,与外界相同的器官广泛存在。占真菌感染的80%其中:白色念珠菌(46%)光滑念珠菌(19%)热带念珠菌(13%)近平滑、克柔等其它(2%)克柔念珠菌对氟康唑天然耐药,光滑对氟康唑呈剂量敏感性早期--侵犯粘膜局部(口炎、咽炎、食道炎)严重--侵袭性感染,播散性念珠菌血症,胃肠道和血管内导管是其入血的主要门户,可急剧进展为内脏器官的重症感染,出现感染性休克;侵犯内眼,视力下降;肾、脑、心脏。
?隐球菌病:新生隐球菌,鸽粪,呼吸道吸入;中枢神经系统(噬神经性)AIDs患者隐球菌感染的发病率约为5%-10%。?曲霉菌病:最常见的为烟曲霉血清半乳糖甘露乳糖抗原检测(GM)试验可作为早期诊断方法之一多感染在肺,临床类型分为寄生型、过敏型以及侵袭型。?毛霉菌病:发病急、进展快、死亡率高多首先发生在鼻或耳部,经唾液流入上颌窦、眼眶,引起坏死性炎症和肉芽肿,再经血流侵入脑部,引起脑膜炎侵犯血管造成损害—组织坏死倾向。
抗真菌药按化学结构分为:l多烯类:两性霉素B、制霉菌素l唑类:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑等l棘白菌素类:卡泊芬净l烯丙胺类:特比萘芬l嘧啶类:氟胞嘧啶l抗生素类:灰黄霉素
真菌细胞壁细胞色素P450依赖性的14-α去甲基酶真菌细胞膜磷脂双分子层?-(1,3)-葡聚糖合成酶P酶450麦角固醇多烯类(两性霉素B)唑类(氟康唑)棘白菌素类(卡泊芬净)
烯丙胺类唑类多烯类P450酶角鲨烯环氧化酶细胞色素P依赖性的14-α去甲基酶14位还原酶和7-8位异构酶45014-去甲基羊毛固醇角角羊毛甾醇麦角固醇氧化物
克柔念珠菌天然耐药,光滑念珠菌呈剂量依赖性敏感
浓度氟康唑伊曲康唑伏立康唑吸收不受进食影响;胶囊:餐后立即给药,吞服;80%-90%口服生物利用度很高(96%),餐后或餐前至少1小时口服液:不应与食物同服,服药后至少1小时内不要进食。分布角质层,真皮层,汗血浆蛋白结合率(99.8%);液-高浓度;唾液,痰液-相近;骨、胃、脾等,除脑脊液、组织中广泛分布。可分布于脑组织组织分布广泛:肺、肾、肝、唾液、眼液脑脊液-60%-80%眼球肝代谢少量CYP3A4CYP2C19(基因多态性)、CYP2C9、CYP3A4肾脏排80%原型经肾排泄。静脉给药量1%以下经肾脏排血透后常规剂量一泄。不能通过血液透析清除,次。透析前给药。少于2%的药物以原形经尿排出。泄不通过血透清除。
浓度两性霉素B卡泊芬净吸收缓慢静脉滴注静脉滴注分布蛋白结合率高(90%以上)在肾组织中浓度最高。蛋白结合率高(97%)→脑脊液浓度低脑脊液内药物浓度约为血药浓度的2%-3%
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