半合成抗生素生产工艺专家讲座.pptxVIP

半合成抗生素生产工艺;第一节概述;一、头孢菌素(Cephalosporins);头孢菌素稳定性;（二）发展历史;(三)、半合成头孢菌素分类和其结构特征;第一代头孢菌素;头孢氨苄(Cefalexin)头孢羟氨苄(Cefadroxil)头孢拉定(Cefradinel);第二代头孢菌素;;第三代头孢菌素;头孢哌酮(Cefoperazone)头孢克肟(Cefixime);头孢泊肟酯(Cefpodoximeproxetil);特点：

?第三代头孢菌素抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌作用活性强，但对革兰氏阳性菌活性比第一代差，部分药品抗铜绿假单胞杆菌活性较强。

?第三代头孢菌素在其侧链化学结构上含有显著特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多，因为亚胺基双键引入，使其含有顺反异构，顺式体侧链部分与β-内酰胺环靠近，所以含有对多数β-内酰胺酶高度稳定性，而反式体侧链部分与β-内酰胺环距离较远，对β-内酰胺酶多不稳定性。

;第四代头孢菌素;特点：

?第四代头孢菌素在化学结构上特征为在7位连有优异第三代头孢菌素共有2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基侧链和3位存在季胺基团。

?其季胺基团与分子中羧基形成内盐。含有较低β-内酰胺酶亲和性与诱导性，可经过革兰阴性菌外膜孔道快速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲协力强。所以其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，而且对β-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。;分类;〔不良反应〕

?常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过

敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过敏反应；

?静脉给药可发生静脉炎；

?第一代头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄

大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细

胞损害相关；

?第三、四代头孢菌素偶见二重感染；

?头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血

酶原血症或血小板降低。

;〔临床应用〕

第一代主要用于敏感菌所致呼吸道和尿

路感染、皮肤和软组织感染；

第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、

菌血症、尿路感染和其它组织器官感染；

第三代用于危及生命败血症、脑膜炎、

肺炎、骨髓炎、尿路严重感染，有效控制

严重铜绿假单胞菌感染；

第??代用于对第三代耐药细菌感染。;?7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环稳定性；;2021/10/2;（四）半合成头孢菌素构效关系;③带有7-?为顺式-甲氧亚胺基-2-氨噻唑侧链可提升对?-内酰胺酶稳定性。而且因为增强了对革兰氏阴性菌外膜渗透，从而扩大了抗菌谱。这主要因为发觉引入肟后，甲氧基可占据靠?-内酰胺羰基位置。阻止酶分子对?-内酰环靠近。而使药品含有耐酶、广谱性质。

④.7位侧链肟型甲氧基改变成羧基，可防止交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢他啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，连续时间长，含有良好生物利用度。;⑤.3位改造，如乙酰甲氧基被-CH3、-Cl等基团取代可增强抗菌活性，并改变药品在体内吸收分布，对细胞渗透性等药品代谢动力学性质。为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对β-内酰胺酶缺乏稳定缺点，除在7-氨基上引入不一样酰基外。在3-甲基位置上以各种硫代杂环取代乙酰氧基。其硫代杂环结构特征和理化性质，如环大小、位置、杂原子类型数目、芳香性和亲水性等均与其抗菌活性活性相关。用带有酸性功效基杂环替换乙酰基，使蛋白结协力增强，在血浆中半衰期长，成为长期有效抗生素。;⑥.2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改进药品代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，改进了口服吸收，提升生物利用度。在体内快速被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延长了作用时间，

⑦.第四代头孢菌素品种逐步增多，其特点是3位含有带正电荷季铵，正电荷增加了药品对细胞膜穿透力。并对β-内酰胺酶显示低亲合性。

⑧.7位引入甲氧基衍生物为头霉素类，因为甲氧基空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子靠近，增加了药品对β-内酰胺酶稳定性，并提升对厌氧菌活性。但假如继续增大烷氧基体积，将极大降低其抗菌活性。;⑨.5位S用生物电子等排体-O-、-CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。碳头孢烯为一类新β-内酰胺抗生素，因为立体位阻作用使药品耐β-内酰胺酶，含有广谱、耐酶、长期有效性质。-CH2-取代S原子后，还增加了药品在体内稳定性。

⑩.氧头孢菌素因为氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，所以其抗菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著而且还改进了药代动力学性质。;头孢菌素类生产工艺路线;?亚硝酰氯法:;?硅酯法:;?青霉素扩环法：;;2021/10/2;?有些羧酸制备酰氯