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肠道菌群在脓毒症相关性脑病中作用的研究进展

脓毒症是一种危及生命的器官功能障碍综合征，由宿主对感染的反应失调引

起［1］。全球每年有3000多万脓毒症患者，每年造成的死亡人数在500

万左右，是ICU患者死亡的最常见原因之一［2］。器官功能障碍是脓毒症的

主要并发症，其中脓毒症相关性脑病（SAE）发生率较，约为70%,主要

表现为从意识混乱到檐妄甚至昏迷等不同程度的脑功能障碍［3］。SAE的发

生显著延长了脓毒症患者ICU住院时间，并增加其死亡率和长期后遗症的发生

率】4］o肠道菌群与人体疾病的关系是近十年来研究的热点。研究表明，肠道

菌群通过调节免疫系统、影响宿主易感性和炎症反应在脓毒症的发生和发展中起

重要作用［5］。研究显示，肠道菌群可能通过代谢产物改变血脑屏障、调节神

经炎症反应、影响神经递质释放等参与肠■脑循环，从而影响认知功能［6］。

基于此，本文就肠道菌群在SAE中的作用以及基于肠道菌群治疗SAE的策略

进行综述。

1肠道菌群与SAE的关系

脓毒症的主要特征是宿主对感染的过度反应以及伴随的免疫功能耗竭和生

理稳态改变引起的多器官功能损伤的临床综合征。神经内分泌网络紊乱和神经炎

症反应是SAE发生过程中的重要病理生理过程，小胶质细胞和星形胶质细胞在

其中发挥关键作用［7］。脑细胞通过迷走神经感知外周炎症反应。下丘脑■垂

体・肾上腺轴（HPA）和胆碱能信号通路在中枢■外周免疫反馈调节中起到重

要作用，SAE发生时，HPA轴活化加速免疫抑制，导致多器官功能障碍】8］。

传出神经释放的乙酰胆碱能够与巨噬细胞表面的胆碱受体相互作用从而抑制促

炎因子的产生。迷走神经还可以通过调节海马区和锯齿回小胶质细胞的活化和星

形胶质细胞的数量抑制神经炎症反应并减轻神经元损伤，从而改善sAE［9-

11］oGABA相关中间神经元，尤其是小清蛋白中间神经元在sAE中大量

累积，神经炎症反应和氧化应激反应可能导致小清蛋白中间神经元的功能失调，

导致记忆受损［12・13］oSAE发生时，M1型小胶质细胞的持续活化和

浸润在破坏血脑屏障的同时还分泌TNF-ct、IL・6和HMGB1等神经毒

性炎症因子［14・16］o活化的A1型星形胶质细胞能够通过释放血管内皮

生长因子增加血管渗透性、破坏血脑屏障便于外周血免疫细胞进入脑组织［17］。

炎症因子能够降低血管内皮完整性、一氧化氮释放减少、一氧化氮合酶表达和活

性降低，导致内皮依赖性血管舒张功能减弱［18・19］。脓毒症发生时，脑

血管内皮的完整性也会导致凝血因子风暴和微栓塞的形成［20］。此外，大脑

血流动力学改变、血流量降低导致SAE恶化已得到共识，但其具体机制还有待

进一步研究。

肠道菌群对脓毒症的影响主要体现在菌群多样性与稳态破坏、有益菌与致病

菌的比例失调，进而通过代谢产物的变化发挥调节作用。脓毒症发生时，肠道微

生物的组成发生显著变化，主要表现为微生物物种多样性和共生细菌物种的大量

减少或缺失以及潜在病原体的过度生长，以肠球菌属或葡萄球菌最为常见，具体

表现为拟杆菌门、厚壁菌门、罗斯氏菌属、梭状芽泡杆菌、粪杆菌属、布劳特氏

菌属的减少和变形菌门、梭杆菌门的增加［21■22］o肠道菌群在免疫系统

对感染的应答过程中发挥重要作用，其组成的改变可能导致患者发生免疫抑制。

肠道菌群紊乱可以促进病原微生物过度生长以及肠道病原体相关分子模式向淋

巴和门静脉系统易位，损害机体对感染的防御能力,加重器官损伤［22-23］o

菌群改变可反向调节炎症反应，增加肠道屏障的渗透性，促进病原体向体循环转

运，从而增加器官衰竭和脓毒症的风险［24］。有研究证实，脓毒症度相关

的ARS发生时，肺部出现大量肠道转运菌群富集，最常见的是拟杆菌，与全

身炎症反应程度呈正比［25］。肠道菌群稳态与脓毒症患者的预后相关，其多

样性的减少尤其是厚壁菌与拟杆菌比例的改变与危重患者的存活率降低有关［1

1］O一项关于近期有艰难梭菌感染史住院患者的研究证明，菌群失调与继发脓

毒症引起的再住院率呈负相关，且增加危重患者的死亡率［26］。

动物实验表明，同样是用抗生素治疗细菌感染的小鼠，肠道菌群清除小鼠的

死亡率比普通小鼠更［27］。治疗脓毒症，抗生素的使用是不可避免的，而

且一般来说抗菌治疗通常会持续很长一段时间。循证医