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生物技术制药：采用现代生物技术可以人为的创造一些条件，借助某些微生物、植物、或

动物来生产所需的医药品，称为生物技术制药。

生物技术：广义的角度来说是人类对生物资源（包括微生物、植物、动物）的利用、改造

并为人类服务的技术。

基因工程是核心和关键；酶工程是条件；发酵工程是获得终产物手段；细胞工程是基础。

第二代基因工程:蛋白质工程

第三代基因工程：海洋生物技术。

现在生物药物的四大类型：

①应用重组dna技术生产的基因重组多肽，蛋白质类药物

②基因药物，基因疫苗基因治疗剂

③天然生物药物

④合成和部分合成的生物药物

生物技术药物:采用DNA重组技术或其他生物技术研制的蛋白质或核酸类药物。

不能忘记的人：

MendelMendel：遗传学分离规律和自由组合规律。

THMorgan（1866-1945）：一是发现基因在染色体上，二是发现遗传的基因连锁和互换定律。

JDWatsonFHCCrickJCrick：DNA双螺旋结构。

桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得1958年诺贝尔化奖。

吉尔伯特在DNA测序领域，因其卓越的工作获得1980年诺贝尔化学奖。

PaulBerg：重组DNA技术之父。

二、生物技术药物的特性：

分子结构复杂

具有种属特异性

治疗针对性强、疗效高

稳定性差

基因稳定性

免疫性

体内的半衰期短

受体效应

多效性和网络效应

检验的特殊性

第三节、生物技术制药特点

•高技术

•高投入

•长周期

•高风险

•高收益

第二章

基因工程药物生产的基本过程：

基因工程药物的生产分为上游和下游两个阶段：

上游阶段：主要是分离目的基因、构建工程菌(细胞)。

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目的基因获得后，最主要的就是目的基因的表达。选择基因表达系统主要考虑的是保证表达

的蛋白质的功能，其次是表达的量和分离纯化的难易。此阶段的工作主要在实验室内完成。

下游阶段：从工程菌的大量培养一直到产品的分离纯化和质量控制；

此阶段是将实验室的成果产业化、商品化，主要包括

–工程菌大规模发酵最佳参数的确立，

–新型生物反应器的研制，

–高效分离介质及装置的开发，

–分离纯化的优化控制

–高纯度产品的制备技术，

–生物传感器等一系列仪器仪表的设计和制造，

–电子计算机的优化控制等。

克隆真核基因常用方法：反转录法和化学合成法。

宿主细胞的分类：①核细胞，常用的有大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、链霉菌等；

②真核细胞，常用的有酵母、丝状真菌、哺乳动物细胞。

大肠杆菌：表达产物的形式：①细胞内不溶性表达（包含体）、②胞内可溶性表达、③细胞

周质表达，④极少还可分泌到胞外表达。不同的表达形式具有不同的表达水平，且会带来完

全不同的杂质。

特征：

多为胞内产物；

分泌能力不足，真核蛋白质常形成不溶性的包含体(inclusionbody)。

不存在翻译后修饰作用。多余一个甲硫氨酸残基，容易引起免疫反应。

枯草芽孢杆菌：分泌能力强，可将蛋白质产物直接分泌到培养液中，不形成包含体。该菌

也不能蛋白质糖基化，另外由于它有很强的胞外蛋白酶，会对产物进行不同程度的降解，

因此，它的应用也受到限制。

链霉菌：重要的工业微生物。特点是不致病、用安全，分泌能力强，可将表达产物直接分

泌到培养液中，具有糖基化能力，可理想的受体菌。Why？？

2、真核细胞（1）酵母：⑤繁殖迅速，可廉价的大规模培养，而且①没有毒性，②基因工

程操作与核生物相似，③表达产物直接分泌到细胞外，简化了分离纯化工艺;④表达产物

能糖基化;特别是某些在细菌系统中表达不良的真核基因，在酵母中表达良好。目前以酿酒

酵母应用最多。干扰素和乙肝表面抗已获成功。

（2）丝状真菌：

•很强的蛋白质分泌能力；

•能正确进行翻译后加工，包括肽剪切和糖基化；

•而且糖基化方式与高等真核生物相似；

•丝状真菌（如曲霉）被确认是安全菌珠，有成熟的发酵和后处理工艺。

（3）哺乳动物细胞：由于外源基因的表达产物可由重组转化的细胞分泌到培养液中，培养

液成分完全由人控制，从而产物纯化变得容易。产物是糖基化的，接近或类似于天然产物。

但动物细胞生产慢，生产率低，而且培养条件苛刻，费用高，培养液浓度较稀。

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