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微球剂是一种适宜的高分子材料制成的凝胶微球,其中含有药物。微球的粒径很小,通常混悬于油中。磁性微球在70年代初,Kramer报道了用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤(mercaptopurine)包成带磁性的微球,制成了一种新型的药物载体制剂,称为磁性微球,试用于治疗胃肠道肿瘤。服用这种制剂后,在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引,将磁微球引导到体内特定的靶区,使达到需要的浓度。1.载体的骨架物质需在体内能代谢,代谢产物应无毒性,并在一定时间内排出体外。2.微球中所含的不能生物降解的铁磁性粒子直径一般应在10-20μm之间,最大不超过100。(供注射用者的粒径应在1-3μm以下,其间保持一定相斥力,不聚集成堆,不堵塞血管。在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区,产生疗效)。3.具有最大的生物相容性和最小的抗原性。4.所含铁磁性物质,在一定强度的体外磁场作用下,在大血管中不停留,而在靶区毛细血管中停留。5.具有运转足够量药物的能力,而且有一定的机械强度和生物降解速度。释药速度适宜,保证停在靶区骨释放出大量药物。1.加热固化法:取人血清蛋白250mg,碘-牛血清蛋白0.02ml,盐酸阿霉素3mg和超微铁矿粒子(Ferroso-Fe-rricoxide,10-20μm)72mg,加热制成混悬液,将此混悬液加至棉籽油60中,在4℃用超声波(100W)匀化1分钟,然后将此匀化液逐渐滴加至100ml预热至110-165℃搅拌(160转/分)的棉籽油中,加热10分钟后冷至25℃,并不断搅拌,加60ml无水乙醚,离心(2000×g)15分钟后,倾出清液。这样反复洗4次后在4℃暗处空气干燥24小时,冻干于4℃贮存。2.加交联剂固化法:将上法经超声波处理的匀化液在搅拌下(1600转/分)滴加于25℃的棉籽油100ml中,搅拌10分钟后按上法用乙醚洗除棉籽油,然后重新混悬在乙醚中(每40微球加乙醚100ml),加0.2M2,3丁二酮或0.1M甲醛的乙醚溶液为交联剂,混悬液迅速搅拌15或60分钟,立即加100ml乙醚洗除过量的交联剂离心(2000×g)10分钟,倾去清液,这样共洗4次,冻干,于4℃贮存。六、琼脂聚糖七、前体药物制剂(一)简介(二)前体药物制剂的作用特点1.产生协同作用,扩大临床应用范围2.改善药物吸收3.延长作用时间4.降低毒副作用5.增加药物的溶解度6.增加药物的稳定性7.改变药物的剌激性8.可制成靶向性制剂■琼脂聚糖简介用琼脂糖的交联物制成的小珠,称为琼脂聚糖小珠,亦用作抗癌药物载体,如与丝裂霉素C形成的络合物制成的注射剂,注入体内后,能延缓丝裂霉素C的释放时间。琼脂聚糖小珠100mg加入5ml水中,将溴化氰(Cyanogenbromide)100mg分三次加入,每次间隔数分钟,加2M氢氧化钠调PH0.7反应30分钟后,迅速将琼脂聚糖小珠滤出,并用300ml0.1MNaOH-0.5MNaCl溶液吸滤洗涤,活化后的小珠再混悬于10ml有20mg丝裂霉素C的上述溶剂中,使耦合反应进行24H,反应后再用上述溶剂洗,其后再用0.1M醋酸缓冲液与0.1M硼酸缓冲洗洗除未络合的药物,冷冻干燥,并保存在4℃,每络合物含丝裂霉素C18g。含丝裂霉素琼脂糖小珠对小鼠接种艾氏腹水癌的治疗指数(LD10/ED90)为游离丝裂霉素C的二倍,用这种剂型注入癌组织周围,不断地释放药物,使癌组织周围保持较高的持续药浓度,故这种剂型在治疗肿瘤上有一定优越性。前体药物制剂是将一种具有药理活性的母体药物,导入另一种载体基团(或与另一种作用相似的母体药物相结合)形成一种新的化合物,这种化合物在人体中通过生物转化(酶或其它生物机能的),释放出母体药物而呈现疗效,这些化合物大多呈复盐(或络盐、酯类等)形成存在。近年来,在创造新药物制剂过程中发现,有一些确有良好疗效的药物,由于它们的理化性质不符合要求(如溶解度太小,甚至在一般注射剂中根本不溶解,或即使溶解但达不到所需的浓度等)或稳定性和吸收性不够理想,或有剌激性,不愉快嗅味,或有严重的毒副作用,以致无法用于临床,甚至被淘汰。有时需要延长时间药物的作用时间,延缓耐药性的产生时间,或制成靶向性制剂等等。为了克服以上这些缺点或达到级释靶向或延缓耐药的目的,可通过制剂加工或对其化学结构进行适当的改造(这些结构改造工作大多也在制剂配制过程中进行),使母体药物的理化性及其在机体内的运动过程(如吸收分布,代谢、排泄等)都有所改善。1.产生协同作用扩大临床应用范围;将两个母体药物,结合成前体药物,给药后在体内分解成原来的两个母体药物,由于合并应用所出现的协同作用,往往
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