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外用免疫调节剂应用于高危型人乳头状瘤病毒持续感染的中国专家共识

摘要

高危型人乳头状瘤病毒（HR-HPV）持续感染是唯一明确的子宫颈癌致病因素，并且与子宫颈上皮内瘤变（CIN）的发生密切相关。外用免疫调节剂（如外用红色诺卡菌细胞壁骨架）的出现有望改变子宫颈HR-HPV持续感染的治疗现状。本共识专家组由全国27位妇科临床专家、病毒学专家及流行病学专家组成，基于国内外研究证据和专家经验，经讨论就外用免疫调节剂的临床应用达成共识，推荐用于子宫颈单纯性HR-HPV持续感染、低级别鳞状上皮内病变［LSIL（CINⅠ）］合并HR-HPV持续感染以及高级别鳞状上皮内病变［HSIL（CINⅡ/Ⅲ）］术后合并HR-HPV持续感染。

子宫颈癌是威胁女性生命健康的常见恶性肿瘤之一［1］。目前认为，高危型人乳头状瘤病毒（highriskhumanpapillomavirus，HR-HPV）持续感染是唯一明确的子宫颈癌致病因素［2］，并且与子宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）的发生密切相关［3］。

目前已知的人乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）型别有200余种，2021年WHO指南［4］提出，HR-HPV分为14型，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68型。回顾性研究（n=444471）显示，35~64岁女性的总体HR-HPV感染率为10.8%［5］。虽然HR-HPV感染的潜伏期为3周至8个月，初期并无不适，并且大多数会自行消退［3］，但依然存在HR-HPV感染持续进而发展为癌前病变甚至浸润性癌的风险［6］。对于免疫系统正常的女性，发展为子宫颈癌需要15~20年；但对于免疫系统薄弱的女性，例如感染人免疫缺陷病毒且未治疗者，只需要5~10年［6］。因此，对HR-HPV持续感染及时干预非常必要。目前，HR-HPV持续感染的定义尚无统一意见。有学者将HR-HPV持续感染定义为两个时间节点均检出同一型别HR-HPV阳性，且这两个时间节点的间隔应大于12个月［7］。临床上，使用免疫调节剂或中药治疗HR-HPV持续感染，但治疗后易复发，后续管理主要结合子宫颈细胞学结果及既往病史决定，应避免过度诊疗。总之，探索有效干预HR-HPV持续感染的药物及免疫调节剂是临床上亟待解决的问题。

外用免疫调节剂［如外用红色诺卡菌细胞壁骨架（Nocardiarubracellwallskeleton，Nr-CWS）］的出现，有望改变子宫颈HR-HPV持续感染的治疗现状。外用Nr-CWS是一种广谱的非特异性免疫调节剂［8］，能够提高机体免疫细胞捕获HPV表面抗原及抗原递呈的能力，促进免疫细胞吞噬和杀灭病原体［9］。为规范针对子宫颈HR-HPV持续感染的外用免疫调节剂的临床应用（包括应用范围、治疗时机、剂量、疗程及操作规范），基于国内外研究证据和专家经验，讨论并制定本专家共识，为临床合理用药，规范、有效干预HR-HPV持续感染提供参考。

本共识的形成方法及过程：

参考国内共识制定经验、国际通用的共识制定流程及证据等级标准。（1）专家组成员：包括妇科临床专家、流行病学专家、病毒学专家。（2）范畴及关键问题：根据PICO原则，即研究对象（patient）、干预措施（intervention）、对照（comparison）、结局（outcome），经专家组成员讨论达成一致意见后确定本共识的范畴及关键问题。（3）文献检索：围绕现阶段亟需解决的临床问题检索循证证据。本共识的文献检索数据库包括PubMed、Embase、Cochrane、中国知网、万方医学网，并辅以中国国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品管理局（FDA）等官方网站信息。英文检索词以“cervicalcancer”“cervicalintraepithelialneoplasia”“cervicalcancerprecursorlesions”“squamousintraepitheliallesion”“Nocardiarubrumcellwallcytoskeleton”“Nr-CWS”“high-riskhumanpapillomavirus”为主；中文检索词以“红色诺卡菌细胞壁骨架”“子宫颈癌”“子宫颈癌前病变”“子宫颈上皮内瘤变”“子宫颈上皮内病变”“高危型人乳头状瘤病毒”为主。检索时间截至2024年3月31日。（4）共识形成过程：采用德尔菲法形成相关陈述，通过3轮会议征询专家组成员的意见并对共识进行表决。表决意见分为3个等级：强推荐、部分推荐、无共识［10］。见表1。表决意见强推荐+部分推荐占比之和≥60%纳入专家共识的推荐内容