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衣康酸的抗动脉粥样硬化作用及其机制

【摘要】动脉粥样硬化性心血管疾病是严重危害人类健康的常见疾病，糖脂代

谢异常相关的慢性炎症在动脉粥样硬化性疾病的发生和进展中起着重要作用。单

核-巨噬细胞是介导炎症和动脉粥样硬化的重要效应细胞。细胞代谢重编程在调

节炎症细胞极化中起枢作用。衣康酸可在哺乳动物的巨噬细胞等细胞中产生，

参与炎症调节与拮抗氧化应激，并在败血症、缺血再灌注损伤等疾病防治中起到

积极作用。该文综述衣康酸在动脉粥样硬化中的作用机制及其治疗潜能。

【关键词】动脉粥样硬化；衣康酸；炎症；氧化应激

动脉粥样硬化是一种代谢相关的慢性疾病，所导致的心脑血管疾病成为当前

威胁人类生命健康的重要原因［1］。糖脂代谢紊乱、氧化应激、慢性炎症反应

等在动脉粥样硬化发生、发展中扮演着重要角色。降胆固醇治疗是目前抗动脉粥

样硬化最有效的治疗手段，此外，靶向炎症与氧化应激的干预手段被证明可能在

防治动脉粥样硬化性疾病中发挥积极作用［2-4］。

长期以来，衣康酸作为工业材料得到广泛应用，半个多世纪前衣康酸被发现

具有抗菌作用［5-6］。近年来，衣康酸的炎症调节作用与拮抗氧化应激作用逐

渐进入大众视野，作为新发现的内源性细胞代谢物，其在脓毒血症、心血管疾病、

自身免疫性疾病等疾病发生发展中的作用引起了人们的广泛兴趣。

一、衣康酸的发现及其理化性质

衣康酸是重要的化工产品，最早在1836年被化学合成［7］。近年来研究证

实衣康酸可在哺乳动物体内合成，是三短酸循环的重要衍生物，其产生依赖于免

疫反应基因1(immune-responsivegene1,IRG1),衣康酸由该基因编码酶

催化三赧酸循环中间产物顺乌头酸脱愈基形成［8］。早期针对衣康酸的医学研

究多集中在其抗菌作用，衣康酸可以抑制细菌的异柠檬酸裂解酶活性进而影响细

菌生存［5］。近期研究多着眼于衣康酸的炎症调节作用：衣康酸可抑制琥珀酸

脱氢酶活性，减少活性氧的产生［9］。也可激活核因子E2相关因子2(nucle

rfctorerythroid2-reltedfctor2,Nrf2),上调抗炎抗氧化基因表达

［10］o衣康酸或其衍生物还可直接修饰糖酵解酶调节巨噬细胞糖代谢［11］o

近期研究表明，衣康酸修饰抑制NOD样受体家族核昔酸结合寡聚化结构域样受体

3(NOD-likereceptorfmily,pyrindomincontining3,NLRP3)炎症

小体激活［12］o

衣康酸是不饱和二元酸，含有的不饱和双键、赧基和羟基为其带来了活泼化

学性质。首先，衣康酸为极性分子，大部分研究认为在未发现衣康酸转运蛋白的

情况下，衣康酸具有较低的细胞膜通透性，但其具有的2个赧基可以通过酯化反

应产生不同的衣康酸衍生物，如衣康酸二甲酯(dimethylitconte,DMI),4

-辛基衣康酸(4-octylitconte,401),这些衍生物更容易通过细胞膜，

且与衣康酸生物学功能相似，401可在胞内转化为衣康酸，这为衣康酸的医药研

发提供了更多可能［10,13］o其次，衣康酸含有亲电的。，B-不饱和赧基，

可以通过迈克尔加成作用来烷基化蛋白质的半胱氨酸残基，形成2,3-二赧基

丙基加合物，调节相应蛋白质的功能。最后，衣康酸在化学结构上与磷酸烯醇式

丙酮酸、琥珀酸、丙二酸和延胡索酸相似，为其竞争性抑制糖代谢过程中关键酶

提供结构基础，从而参与细胞代谢重编程［14］。衣康酸在结构上还类似于苹果

酸盐，因此，虽在线粒体中产生，衣康酸仍可以通过柠檬酸盐载体等穿过线粒体

膜，进入胞质发挥作用［10］。

二、动脉粥样硬化的发病机制与病变进展

动脉粥样硬化的病理生理机制涉及脂质浸润学说、内皮损伤-反应学说、慢

性炎症学说等。血浆中增多的低密度脂蛋白胆固醇较易穿透并沉积于动脉内膜，

其被氧化修饰生成氧化低密度脂蛋白，后者进一步引起炎症反应［15-16］。同

时，脂质、高血糖、毒素等刺激因素及血流动力学改变等造成内皮细胞损害，炎

症反应及氧化应激等进一步加重血管内皮损伤［17］o损伤的内皮细胞分泌趋化

因子，招募单核细胞，并参与诱导其分化为Ml型或M2型巨噬细胞。巨噬细胞一

方面形成泡沫细胞，使病变内膜增厚，促进斑块形成，也产生各种炎症因子，促

进动脉粥样硬化进程［18］o

斑块形成后的继发