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阿尔茨海默病外周血新型生物标志物研究进展

【摘要】阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，主要表现为进行性记忆缺

陷和认知功能下降。既往关于AD外周血生物标志物的研究多集中于病理标志物

如B-淀粉样白(A8)和磷酸化tau白(p-tau)的改变上。本文围绕近几

年AD外周血新型生物标志物如炎性因子、代谢指标、非编码RNA等的研究进展

进行综述，以期为AD的诊断提供参考。

【关键词】阿尔茨海默病；外周血；新型生物标志物

目前全世界约有5000万人受到痴呆症的影响，预计到2050年这一数字将增

加到1.52亿，年龄的增长和寿命的延长是痴呆症患病率上升的重要因素［1］。阿

尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)是最常见的痴呆形式，约占全球所有

痴呆病例的2/3,疾病造成的社会经济负担极重［2-3］。AD是一种神经退行性疾

病，其关键病理学特征包括细胞外淀粉样斑块沉积和细胞内神经原纤维缠结，可

在症状出现的前10、20年发生改变［4］。目前，AD的确诊主要依靠脑脊液(cere

brospinalfluid,CS)检测和正电子发射断层扫描(positron-emissiontom

ography,PET)对病理白进行测定，然而成本高昂、存在操作禁忌证和具有侵

入性等因素限制了这些技术的应用，尤其难以在大规模的临床试验以及筛查中广

泛使用。因此，迫切需要一种低成本、高效益的检测方法［5］。血液标本易于获

得、成本较低且创伤较小，容易被广大患者接受，便于大规模应用于研究或临床

中［6］。同时，随着超灵敏、高精度检测方法的快速发展，现在已经可以在血液

样本中测量AD的病理白质以及一些与认知功能障碍相关的白质水平，如使

用基于质谱和免疫的方法来测定B淀粉样白(amyloid-B,A8)和磷酸化ta

u白(p-tau)的血浆水平，显示其具有较高的诊断准确性(80%的8%)［7］o

既往关于AD外周血生物标志物的研究多集中于经典的病理标志物如AB和p-ta

u白的改变上，外周血新型生物标志物在AD的诊断中也具有重要意义。目前

关于AD外周血新型生物标志物的研究主要包括炎性因子、代谢指标、非编码RN

A等方面［8T0］。本文围绕近年来AD外周血新型生物标志物的研究进行综述，

以期为AD的诊断提供参考。

一、炎性因子

1.白细胞介素-6：有研究表明较高的外周血白细胞介素(interleukin,IL)

-6水平与大脑功能连接性降低有关［11］。Cisbani等［8］的研究显示，相较于健

康对照组和轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)组,AD组

患者血清IL6水平更高。Oberlin等［12］发现在无认知障碍的80岁以上老年人

中，低度全身性炎症可能会诱发A8沉积，这项大型前瞻性研究证明血清基线I

L-6水平升高与从正常认知进展为MCI的风险增加有关，且IL-6可以预测2年

内更大程度的A8积聚。Lyra等［13］的研究显示AD患者血浆IL-6水平升高，其

海马区域存在炎症迹象(表现为MRIT2像高信号)，血浆IL-6水平与海马区域

T2像高信号正相关，与认知能力和海马体积负相关。Harrell等［14］的研究也显

示了相似的结果。以上研究均说明外周血IL-6水平有潜力作为诊断和预测AD

病情进展的生物标志物。

2.IL-33：有研究发现AD患者和MCI患者血清IL-33水平显著降低［15］oL

iang等［16］研究了健康对照组、MCI组和AD组血清中是否检测到IL-33表达，

发现对照组、MCI组、AD组血清中IL-33阳性率分别为3.8%、25.7%、43.6%,3

组血清中IL-33阳性率有显著差异，进一步的分析显示，检测到IL33表达的AD

患者保留了一般认知功能，且血清IL-33水平与简易智能状态量表(mini-ment

alstateexamination,MMSE)评分呈正相关，而IL-33水平不足可能与AD

患病风险以及认知能力快速下降有关，提示IL-33可能是AD的神经保护细胞因

子。但是有研究却发现AD晚期患者血清IL33水平升高，认为IL-33在适当浓度

下可能是一种神经保护因子，而过高的血清IL-33水平可能会加剧神经炎症和认

知能力下降［17］。以上研究说明血清IL-33水平可能作为AD的早期示警因子，

其水平随